Om continue productie (CM) te onderzoeken en hun ontwikkelingsproces van geneesmiddelen te stroomlijnen en te versnellen, startte Vertex Pharmaceuticals, Inc. een samenwerking met GEA met het doel hun bestaande technologie te verbeteren en primaire en reserve-CM-processen te implementeren.

Geïntegreerde verwerking

Om continue productie (CM) te onderzoeken en hun ontwikkelingsproces van geneesmiddelen te stroomlijnen en te versnellen, startte Vertex Pharmaceuticals, Inc. een samenwerking met GEA om hun bestaande technologie te verbeteren en primaire en reserve-CM-processen te implementeren. Aanvankelijk werden afzonderlijke semi-continue processen gebruikt (een natte granulator met dubbele schroef) om formulaties eerst op een niet-continue manier te ontwikkelen en te produceren. Vervolgens werd een prototype ConsiGmaTM-25 aangekocht om een vlotte productie van grootschaligere klinische batches mogelijk te maken. Daarnaast werd een ontwikkelings- en opstartinstallatie (DLR) voor meerdere producten geïnstalleerd om op geheel continue wijze meerdere geneesmiddelen te vervaardigen — te beginnen het met mengen van afzonderlijke hulpstoffen en eindigend met filmomhulde tabletten, met geïntegreerde PAT (procesanalysetechnologie) om vrijgave in real-time mogelijk te maken.

De focus lag op het samenvoegen van aparte bewerkingsstappen in een volledig continu process en op de aanpasbaarheid van de productverwerking aan meerdere producten. Om deze reden moest de DLR-installatie naast continue natte granulatie, wervelbeddroging en tabletcompressie ook het initiële mengproces en de uiteindelijke omhulling van de tabletten met film insluiten. Bovendien moesten droge granulatie en directe compressie mogelijk zijn als alternatief voor natte granulatie. Door de inbouw van meerdere PAT-punten voor bewaking en definitie van tussenproducten en het eindproduct was de installatie ook toegerust voor vrijgave in real-time. De omvang van alleen al de softwareontwikkeling (om zowel de processturingen als de PAT-regelcircuits met terugkoppeling uit te voeren) was uiterst complex.

Het proces begint met het mengen van het API met de hulpstoffen, die met loss-in-weight feeders worden gedoseerd in een continue inline menger. Na de eerste menging kan de machine zo worden geconfigureerd dat het mengsel in een natte granulator met twee schroeven (natte granulatie), een roller compactor (droge granulatie) of rechtstreeks in de tweede inline menger (directe compressie) stroomt. Voor natte granulatie worden de korrels gedroogd in een gesegmenteerde wervelbeddroger voordat ze naar de vermaler worden gevoerd. Bij droge granulatie worden de korrels onmiddellijk na de granulatie gemalen.

Het uiteindelijke mengsel wordt vervolgens verwerkt in de tweede inline menger en gecomprimeerd met een MODULTM P-pers die is voorzien van een smeersysteem voor de stempeloppervlakken. Dit vergemakkelijkt de productie van tabletten met een hoog geneesmiddelgehalte en “kleverige” API’s, terwijl problemen zoals picking en het vastkleven van tabletten aan de stempels worden gereduceerd. De tabletkernen worden omhuld in een van de twee semi-batch panfilmcoaters.

De DLR beschikt over tien PAT-systemen om elke processtap te monitoren, en maakt gebruik van NIR, Raman en lichtverstrooiing voor de dimensionering van de deeltjes. De kwaliteit wordt na elk proces gecontroleerd en ten slotte wordt het proces geactiveerd voor uitvoering van realtime vrijgavetests (RTRt).    

Betere ontwikkeling van geneesmiddelen

Continue productie is uiterst geschikt voor de QbD ontwikkeling en vervaardiging van medicijnen van hoge kwaliteit met kortere ontwikkelingstijden, wat uiteindelijk in het voordeel is van de patiënt. Continue productie dient te resulteren in kleinere, in operationeel opzicht efficiëntere en milieuvriendelijkere commerciële productie-installaties, waarvoor minder arbeidskrachten nodig zijn die echter wel beter geschoold moeten zijn.   Dit aspect maakt het aantrekkelijker en economisch haalbaarder om de productie terug te halen naar de VS.  Door de integratie van uitgebreide PAT-functies voor realtime vrijgave zijn een betere efficiëntie en aanzienlijk kortere cyclustijden mogelijk, die er weer toe leiden dat er kleinere voorraden nodig zijn en een grotere flexibiliteit mogelijk is om in te gaan op de vraag van de markt. Bovendien reduceren de realtime monitoring en controle de kans op uitval en productverspilling. 

De kosten die gepaard gaan met de overgang van traditionele batchprocessen naar continue processen kunnen worden gecompenseerd door besparingen in API tijdens de ontwikkeling, in het bijzonder bij producten met een hoog geneesmiddelgehalte, grote commerciële volumes of dure API’s.  Het gebruik van CM voor producten in ontwikkeling kan als risicovoller worden gezien tijdens deze overgangsperiode, waarin de productietechnologie nieuw is en de regelgeving nog verder moet worden vastgelegd. Nadat de overgangsperiode met succes is doorstaan en de technologie ingeburgerd is, zal de ontwikkeling van continue processen echter minder risico met zich meebrengen, omdat het risico van het opschalen wordt vermeden en er een aanzienlijk beter begrip van het proces mogelijk is in een vroegere fase van de ontwikkeling. Om deze reden is continue productie niet alleen uiterst geschikt voor de QbD ontwikkeling en vervaardiging van producten van hoge kwaliteit, maar ook voor baanbrekende therapieën met kortere tijdsschema’s voor de ontwikkeling, wat uiteindelijk betekent dat levensreddende medicijnen sneller de patiënten bereiken die hieraan behoefte hebben.

Terug