Het belang van de voordrukkracht en de verblijftijd om cappingproblemen bij tabletten te verminderen.

Oplossen van cappingproblemen

Met de term ‘capping’ wordt het loslaten van de volledige bovenste laag van de tablet bedoeld, een fenomeen dat gewoonlijk vlak na de ejectie van de tablet uit de matrijs optreedt. De schade aan tabletten door capping leidt onvermijdelijk tot afkeuring van productiebatches. Voor een geregistreerd product is verandering van de formulatie niet de beste optie om dergelijke problemen op te lossen. Bovendien zijn er voor producten met hoge doseringen grenzen aan veranderingen in de formulering, en het is mogelijk dat de uiteindelijke oplossing het cappingprobleem niet helemaal verhelpt.

Een mogelijk alternatief om capping te voorkomen is het gebruik van een speciaal ontworpen rotatieve tabletpers die een luchtcompensator gebruikt in de voordrukfase: de voordrukkracht, samen met een langere verblijftijd, kan vóór toepassing van de einddruk worden gewijzigd. Deze nieuwe manier om voordrukkracht uit te oefenen werd uitgetest met een rotatieve tabletpers van GEA met luchtcompensator, op granules die werden geproduceerd door middel van high shear-granulatie; de samenstelling bevatte 78% acetaminofen (gew.%) en 22% zetmeel (gew. %). Het onderzoek toonde aan dat een wijziging in de manier waarop de drukkracht wordt uitgeoefend het optreden van capping bij tabletten kan reduceren of zelfs elimineren, zonder dat de mechanische sterkte van de geproduceerde tabletten wordt aangetast.

Methoden

Korrels van acetaminofen en zetmeel werden droog gemengd met 1,1% magnesiumstearaat (gew. %) en 0,16% colloïdaal siliciumdioxide (gew. %). Een GEA tabletpers (R190FT) met stempels van 10 mm werd gebruikt om platte tabletten met afgeschuinde rand van 325 mg te produceren. Diverse tabletteerparameters werden onderzocht, waaronder de voordrukkracht, de tabletdikte bij voordruk, de tabletdikte bij de einddruk en de snelheid van de draaitafel.

De waarden van de einddrukkracht, verblijftijd en verplaatsing werden geregistreerd voor iedere batch tabletten die werd geproduceerd. Batches met minder dan 10% capping na compressie werden verder gekarakteriseerd volgens de methoden van de USP Farmacopee voor tabletdikte (Digimatic Micrometer, Mitotuyo, Japan), druksterkte (HT1, Sotax, Zwitserland) en brosheid (TA20, Erweka, Duitsland). Het aantal tabletten dat na de brosheidstest capping vertoonde, werd ook geregistreerd.

Resultaten en bespreking

Voor tabletproductie uit granules moet een bepaalde compressiekracht of druk worden toegepast. Een te lage compressiedruk heeft tot gevolg dat de korrels niet aan elkaar gaan hechten tot samenhangende massa’s of tabletten die verdere behandeling of verwerking kunnen ondergaan. Een te hoge compressiedruk daarentegen kan leiden tot capping of te harde tabletten, die onacceptabel lange desintegratietijden zouden hebben. Voor de formulatie met acetaminofen en zetmeel werd vastgesteld dat de einddrukkracht voor de tabletproductie in het bereik van 108–140 N/mm2 moest liggen. Tabletten die werden geproduceerd met een einddrukkracht van meer dan 140 N/mm2 capten onmiddellijk na compressie. Het gebruik van een lage einddrukkracht daarentegen (<100 N/mm2) leverde tabletten met een zeer lage druksterkte op (<25 N).

Voor elke geselecteerde einddrukkracht binnen het bereik van 108–140 N/mm2 nam de druksterkte van de tablet toe, terwijl de brosheid en het optreden van capping afnamen bij een verhoging van de voordrukkracht. Bij een grens voor de einddrukkracht van 34 N/mm2 en een einddrukkracht van 108 N/mm2 kon de verblijftijd worden gewijzigd door de tabletdikte bij de voordruk en de snelheid van de draaitafel aan te passen. De luchtcompensator bij de voordrukrol zou de rol omhoog bewegen als de voordrukkracht de vooringestelde limiet overschreed, zodat de voordrukkracht op de tablet constant bleef terwijl de verblijftijd in overeenkomstige mate toenam.

Als de verblijftijd in de voordrukfase werd verlengd, bleek de druksterkte van de tablet toe te nemen en de brosheid af te nemen (Afbeelding 3). Plastische vervorming en brosse fragmentatie werden gemeld als vervormingsmechanismen voor acetaminofen.1,2 Een langere verblijftijd verlengde de effectieve contacttijd gedurende welke het gecomprimeerde materiaal werd blootgesteld aan een uitgeoefende druk die in staat was capping te veroorzaken, wat verdere plastische vervorming mogelijk maakte. Dit resulteerde in langere hechttijden tussen partikels. De daarop volgende toepassing van de einddrukkracht verbeterde de interactie nog verder en verbeterde de mechanische sterkte van de resulterende tabletten.

Daar staat tegenover dat zonder passende interventie in de voordrukfase om de eerste tabletconsolidatie mogelijk te maken, de toepassing van een hoge einddrukkracht kan leiden tot eventuele aan elastisch herstel gerelateerde breuk van gevormde hechtingen. Hierdoor ontstaan zwakkere zones in de tabletten en wordt de neiging tot cappen in de hand gewerkt.

Referenties

1. E. Doelker en E. Shotton, “The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics,” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4), 193–198 (1977).

2. P. Humbert-Droz, et al., “Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems,” International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983).   

Terug