Na uitgebreid marktonderzoek te hebben gedaan constateerde Penn Pharma dat er in de markt van vaste oncologische toedieningsvormen een toegenomen behoefte bestond aan de uitbestede ontwikkeling en productie van zeer toxische geneesmiddelen. De productievestiging van dit bedrijf vervaardigde al meer dan 20 jaar hoog-actieve producten met vaste toedieningsvormen, maar had behoefte aan meer capaciteit.

Daadwerkelijk gesloten productie

Penn Pharma (Tredegar, Wales) is een van de langst bestaande farmaceutische bedrijven in het Verenigd Koninkrijk. Het werd 30 jaar geleden opgericht met het doel de internationale geneesmiddelenindustrie geïntegreerde ontwikkeling van geneesmiddelen, levering voor klinische tests en productiediensten te bieden. Na uitgebreid marktonderzoek constateerde het bedrijf, dat opereert vanuit één locatie met ongeveer 280 werknemers, dat er in de markt van vaste oncologische toedieningsvormen een toegenomen behoefte bestond aan de uitbestede ontwikkeling en productie van zeer toxische geneesmiddelen van hoge kwaliteit. Er werd een investeringsproject gestart om de capaciteit van de site te vergroten om deze marktbehoefte ondersteunen. Doel hiervan was de creatie van een nieuwe faciliteit voor meervoudige actieve farmaceutische bestanddelen (API’s), die batches van 1–120 kg kon produceren met volledige containment volgens de ISPE-richtlijnen.

De standaardlevering betrof een geometrisch schaalbaar doseer-, granulatie- en mengproces dat in staat zou zijn omhulde tabletten of harde gelcapsules met één of meerdere API’s te produceren. Door toepassing van ‘quality by design’ (QbD) principes waren de doelstellingen van het uitbreidingsproject geconcentreerd op de pijlers van ‘lean manufacturing’: veiligheid, kwaliteit, levering, kosten en, vooral, de mensen.

De uitdaging

Containment Penn Pharma
High-containment installatie voor Penn Pharma

De vestiging vervaardigde al meer dan 20 jaar hoog actieve producten onder vaste vorm, maar had behoefte aan meer capaciteit. Zonder innovatie en investering in een betere technologie voor vaste toedieningsvormen, en zonder af te stappen van het gebruik van de onhandige isolatiepakken die de ontwikkeling beperkten en ongemakkelijk waren voor de operators, zou Penn Pharma niet in staat zijn de productieniveaus te halen die nodig zijn voor internationale farmaceutische bedrijven en zou de omzet slechts stijgen met dezelfde snelheid als de globale outsourcing-markt. Om de kans te benutten die gebleken was uit het onderzoek van Penn Pharma was een volledig nieuw concept voor de faciliteit nodig, door integratie van geavanceerde technologie, de modernste technieken en het vermogen om de werkzaamheden op te schalen van R&D-niveau, via testen op experimentele schaal, tot volle productie. Dit alles onder één dak.

Het project

Farma-klant Penn Geïntegreerde granulatie
Volledig gesloten granulatie-installatie bij Penn Pharmaceuticals

Penn Pharma besloot in 2012 om zijn 30 jaar oude faciliteiten om te vormen tot een marktleidende containment-site en koos GEA als technologiepartner op basis van de volgende technische beslissingsfactoren:

  • één leverancier van de hele oplossing, om de verantwoordelijkheid voor de integratie te waarborgen
  • snelle, lokale ondersteuning in het VK voor onderdelen en service
  • containment-oplossingen die aan de eisen voldoen
  • technische oplossingen voor alle vraagstukken
  • ervaring in soortgelijke projecten
  • de beste totaaloplossing.

Het tijdschema voor de ontwikkeling van de faciliteit is te zien in Tabel I: de installatie zou voldoen aan de hoogste cGMP-productienormen; voorzien in faciliteiten voor de productie van poeder tot capsule op R&D-, experimentele en commerciële schaal; en het gebruik van isolatiepakken overbodig maken, zodat personeel en processen vrijer beschikbaar werden en een betere productie mogelijk werd. Bovendien zouden de internationale farmaceutische klanten van het bedrijf kunnen vertrouwen op de volledige inachtneming van hun zorgplicht in de hele toeleveringsketen, door met een fabrikant te werken die de nieuwste technologie en veilige werkpraktijken toepast.

Partnership met GEA

Buck Valve Containment web

Penn Pharma koos voor samenwerking met GEA vanwege de bewezen staat van dienst van deze organisatie op het gebied van containment-technologie en vanwege haar kennis van processen bij de creatie van volledig geïntegreerde productielijnen. GEA werkte van meet af aan samen met Penn Pharma om een eerste concept te ontwikkelen en de benodigde technologieën te selecteren. Vervolgens werkte het bedrijf samen met de technische consultants om te verzekeren dat de installatie optimaal werd ontworpen vanuit containment-oogpunt.

Zo werden bijvoorbeeld klein- en grootschalige procesflows volledig in kaart gebracht en alle aspecten van de verplaatsing van mensen en materiaal bekeken, voordat de uiteindelijke layout van de cleanroom werd vastgelegd. Alle nutsvoorzieningen en diensten in technische ruimten werden ontworpen met een drielaags sandwichconcept dat het onderhoud vergemakkelijkt. De HEPA-filtratie- en stofafzuigsystemen werden zo ontworpen dat filters veilig kunnen worden verwisseld. Het ontwerpen van de apparatuur begon met een ‘value stream map’ om het aantal transfers tussen de processtappen zo laag mogelijk te houden (zowel de klein- als grootschalige processtromen hebben volledige flexibiliteit). Alle containmentkleppen werden gestandaardiseerd op een opening van 150 mm, en de IBC’s hebben een geometrische opschaalmogelijkheid (1–120 kg). Een oplossing op basis van Hicoflex® Bags is beschikbaar om kosten en vertragingen als gevolg van de reinigingsvalidatie uit te sluiten.

De benadering van GEA was erop gericht haar kennis van containment te gebruiken om isolatiepakken te elimineren ten gunste van containmentinterfaces (BUCK® MC high-containment kleppen en Hicoflex®). Deze zouden niet alleen de verbinding vormen met GEA’s geavanceerde granulatie-, containment- en compressietechnologieën, maar ook met apparatuur van derden, zoals de poederdoseerisolator en, verder stroomafwaarts, de elementen voor het vullen van capsules en omhullen van tabletten, om een volledig gesloten poeder-tot-capsulefaciliteit te creëren in een open werkomgeving.  Vanuit veiligheidsoogpunt werd elk onderdeel van de apparatuur ontworpen om bij onderdruk in de ruimte te kunnen werken, om maximale containment te verzekeren. Elk reinigingsproces is geautomatiseerd en gevalideerd om kruisverontreiniging te vermijden en op alle apparatuur werden onafhankelijke SMEPAC-tests uitgevoerd (Standardized Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration).

Omvang van de levering

Farma-klant Penn PharmaConnect
afbeelding 2: PharmaConnect® “through the wall”-systeem

De nieuwe faciliteit beschikt over het eerste commerciële PharmaConnect® ‘through the wall’-systeem in Europa. Hierdoor kunnen wetenschappers op het gebied van farmaceutische formulering gebruik maken van een hele reeks verwerkingstechnologieën om technieken te evalueren en de productkwaliteit te optimaliseren tijdens granulatie en droging op ontwikkelingsschaal. Door toevoeging van Buck® MC gesplitste vlinderkleppen als containmentinterfaces en door gebruik van Hicoflex®-koppelingen voor eenmalig gebruik, zorgt deze innovatieve technologie voor cGMP-conforme productie en verzekert ze de veilige transfer van hoog actieve bestanddelen tussen IBC’s en/of de verwerkingsapparatuur. De gesloten R&D-lijn voor natte granulatie — waarin het PharmaConnect®-systeem is opgenomen — omvat ook de dosering van hulpstoffen en actieve poeders, PMA™-granulatie en FlexStream™-wervelbedverwerking, droge maling, opvang en menging van granulaat, compressie met een MODUL™ P tabletpers met offline wasbare ECM (uitwisselbare compressiemodule) en pelletcoating De productielijn omvat GEA’s PMA™ 150 en FlexStream™ 1000 voor granulatie en droging.

Daarnaast heeft de faciliteit ook een gesloten R&D-lijn voor directe compressie en een aparte productielijn die containmentinterfaces biedt voor poeders, API- en hulpstofdosering, droge maling en poederopvang en -menging. Alle apparatuur kan ter plaatse worden gereinigd, behalve de MODUL™ P-tabletpers. Deze heeft echter een uitwisselbare compressiemodule die alle onderdelen bevat die in aanraking komen met het product, offline kan worden gewassen en binnen 30 minuten kan worden verwijderd en verwisseld, zodat de hoge productiviteit ook tijdens een productwissel kan worden gehandhaafd.

Tastbare resultaten

Liquid layering web

De nieuwe faciliteit heeft Penn Pharma getransformeerd tot een single-source leverancier die ontwikkeling en productie van zeer toxische geneesmiddelen biedt in een van ‘s werelds meest geavanceerde en efficiënte fabrieken. Het project heeft de capaciteit van de vestiging aanzienlijk verhoogd en het bedrijf kan nu ongeveer 500 batches meer produceren met een standaard tweeploegendienst. Maximale containment was het doel bij het ontwerpen van de hele productiefaciliteit, om te zorgen voor een veilige werkomgeving voor de operators zonder isolatiepakken. Zo wordt voldaan aan de eisen van de farmaceutische industrie en gezondheids- en veiligheidsorganisaties om te voorzien in gesloten technische oplossingen als primaire methode om operators en de bredere omgeving te beschermen. Bovendien geeft het Penns internationale klanten het vertrouwen dat de impact van hun productieoperaties op het milieu nauwkeurig wordt beheerd, zodat ze zich aan hun steeds striktere ethische ondernemingsverantwoordelijkheden kunnen houden.

Echte voordelen

Verwerking van hoog-actieve producten

De nieuwe faciliteit biedt een grotere productiviteit en flexibiliteit, en een betere werkomgeving voor het personeel. Het werken met één technologiepartner zorgde ervoor dat de communicatie snel en doeltreffend verliep, zodat het project kosteneffectief en gemakkelijk te managen was. Wezenlijke voordelen voor Penn Pharma zijn de veiligheid van de interfaces, het feit dat geen onderaannemer hoefde te worden betaald voor het beheren van de interfaces, één contract in één valuta volgens GEA-voorwaarden en het stroomlijnen van de leveromvang. Vanaf het allereerste begin hebben Penn en GEA samengewerkt om een eindresultaat binnen het vastgestelde budget te leveren in een kort tijdsbestek: de eerste batch omhulde tabletten werd geproduceerd binnen 12 maanden na het moment waarop GEA de opdracht van Penn Pharma ontving. Het hele FAT-, IQ- en OQ-proces werd gezamenlijk gemanaged om te zorgen voor een passend validatieniveau, alvorens over te gaan tot PQ en productie.

Ook voor wat betreft het gebouw en de selectie van nutsvoorzieningen hielp GEA om gebruiksklare systemen (van HVAC- en zuiverwaterunits tot modulaire cleanrooms) aan te sluiten, waarbij optimale doorlooptijden en een effectieve budgetbeheersing werden verzekerd. Het hele proces werd deskundig geïmplementeerd en ook al was de apparatuur afkomstig uit diverse landen, elk onderdeel werd op tijd in zijn respectieve cleanroom geïnstalleerd. Het bedrijf beschikt nu over faciliteiten voor R&D, experimentele en commerciële productie onder één dak, met een naadloze overgang en opschaling tussen de productieniveaus. En omdat alle interfaces strenge containmenttests hebben ondergaan, zoals voorgeschreven door de SMEPAC-eisen, heeft GEA haar expertise in containmenttechnologie gebruikt om te verzekeren dat Penn Pharma beschikt over een veilige, productieve faciliteit die voldoet aan alle behoeften van deze klant.

Een vertegenwoordiger van Penn Pharma zegt hierover: ‘We zijn van mening dat we een innovatieve en unieke faciliteit hebben opgezet voor onze klanten in de outsourcingmarkt. Deze faciliteit voor de productie van hoog-actieve vaste toedieningsvormen maakt echt een gesloten fabricageproces mogelijk op basis van uiterst geavanceerde engineering. Zij biedt niet alleen de flexibiliteit om onze klanten snel te kunnen bedienen, maar verzekert ook - niet minder belangrijk - de hoogste niveaus als het gaat om reiniging, operatorveiligheid en beheersing van afvalwater.”

Evaluatie: De doelen van het project

Farma-klant Penn Disposable Containment
Hicoflex™ Disposable Containment

Veiligheid: De faciliteit werd ontworpen voor de verwerking van meerdere API’s met beroepsmatige blootstellingsgrenzen (OEL’s) tot 0,01 µm/m3, op basis van een tijdgewogen gemiddelde (TWA) van 8 uur. De benadering was enigszins onconventioneel, aangezien gestart werd met een filosofie van onderdrukapparatuur die persoonlijke beschermingsmiddelen bij routinewerkzaamheden overbodig zou maken.

Kwaliteit: De nieuwe gesloten productie-installatie moest voldoen aan de regelgeving van de wereldwijde markten die vanuit de vestiging worden ondersteund, waaronder de Verenigde Staten, Japan, Zuid-Amerika en Europa.

Levering: De faciliteit werd zo ontworpen dat ze flexibel genoeg zou zijn om klanten te ondersteunen tijdens de ontwikkeling, de eerste productiefase en levering op commerciële schaal. Er gold een versneld tijdschema dat erop gericht was een parkeerterrein in 12 maanden om te vormen tot een operationele installatie.

Kosten: Er werden geen compromissen aanvaard voor wat betreft de kwaliteit en de veiligheid; de efficiënte aankoop van apparatuur was een uiterst belangrijk aspect. Een grondig FMEA-selectieproces en analyse van commerciële offertes zorgden ervoor dat uiterst geavanceerde apparatuur tegen een competitieve marktprijs werd gekocht.

Mensen: Met een eerste team van vijf projectleden, ondersteund door een extern projectontwerp en -constructieteam, lag de nadruk op de capaciteit om producten snel op de markt te kunnen brengen Dankzij alle bijdragen op het gebied van de formulering, kwaliteit, validatie, engineering, regelgeving, operationele vaardigheden en budgetbeheersing werd er alles aan gedaan om een unieke, marktleidende faciliteit te creëren.

Terug