Lyofilisatie-flacons worden normaal gewassen en gesteriliseerd voordat ze verwerkt en gevuld worden. Om deze taken uit te voeren, zijn cleanrooms, wasmachines en sterilisatietunnels nodig, afhankelijk van de vereiste mate van containment. Om een hogere efficiëntie, kortere procestijden en lagere kosten te verkrijgen, kunnen voorgewassen en gesteriliseerde gebruiksklare verpakkingsmaterialen een oplossing bieden die een algemene verbetering van het proces oplevert

Gebruiksklare geneste flacons

Omwille van nieuw ontwikkelde producten, steeds kleinere batches, krachtigere producten en de behoefte aan flexibele en efficiënte systemen voor het vullen van flacons en injectiespuiten, bestaat er in de farmaceutische en biotechnologische industrie de constante vraag om het vriesdroogproces sneller, veiliger en meer kosten-effectief te maken, met name voor wat de omschakelingen betreft.

Een dergelijk product, dat nieuw werd ontwikkeld door SCHOTT, is het adaptiQ®-systeem voor geneste flacons. Dit systeem kan met bestaande nest-vulsystemen worden gebruikt en biedt farmaceutische bedrijven de mogelijkheid om gevulde flacons binnen het nest te vriesdrogen en te verwerken. Het systeem werd in samenwerking met GEA uitgetest om na te gaan of het geschikt is voor het vriesdroogproces, zowel in standaard piloot-installaties als productie-lyofilisators, en in het bijzonder om de hanteringscapaciteiten van het systeem met een standaard laad- en lossysteem te beoordelen.

"De flacons worden schoon, steriel en klaar voor gebruik geleverd in een verzegelde nest/vat-configuratie. De gebruiker kan het nest/vat vervolgens in de containmentzone brengen — dit kan zowel een open/gesloten RABS-systeem als een isolator zijn — waar het handmatig of automatisch kan worden geopend.” 

The adaptiQ®

Johannes Selch, productmanager, ALUS™, bij GEA, was bereid om de resultaten van de test toe te lichten. “Onze focus,” zo zegt hij, “was dat we samen met SCHOTT te weten wilden komen hoe het geneste flaconproduct het vriesdroogproces beïnvloedt, met name voor wat betreft de hantering (laden en lossen), in een productie-omgeving. Het evidente voordeel is dat er voor de vullijn geen wasmachines of steriele tunnels nodig zijn. De flacons worden schoon, steriel en klaar voor gebruik geleverd in een verzegelde nest/vat-configuratie. De gebruiker kan het nest/vat vervolgens in de containmentzone brengen — dit kan zowel een open/gesloten RABS-systeem als een isolator zijn — waar het handmatig of automatisch kan worden geopend.” In essentie komt het erop neer dat alle processtappen binnen het nest mogelijk zijn, de hantering verloopt soepel en betrouwbaar en er is geen glas-op-glas contact. De houderproductie, het pyrogeenvrij maken en het wassen gebeuren voor het nesten, waarna de verpakking wordt gesteriliseerd met gasvormige ethyleenoxide (ETO). Het flacon-/vat-transport, het vullen, het plaatsen van de stoppen, de lyofilisatie en de het sluiten met doppen met perspassing kunnen allemaal gebeuren met de flacons in het nest. Voor de in-proces-controle en het krimpen moeten de flacons uit het nest worden gehaald en vervolgens weer worden teruggeplaatst voor verdere verwerking.

Hij voegt daar nog aan toe: “Normaal gesproken moet bij gebruik van een vriesdroogproces de gebruiker de flacon-frames of -trays wassen en steriliseren. En na het proces moet deze was-/sterilisatiestap worden herhaald. Met geneste flacons is dit niet langer nodig; het is een voor eenmalig gebruik bestemde technologie en de wasstap na de lyofilisatie is niet nodig."

Andere belangrijke punten zijn

Flexibiliteit: de bestaande apparatuur voor genest vullen kan worden gebruikt, er zijn machines voor geoptimaliseerd vullen van kleine batches beschikbaar

Productkwaliteit: de flacons worden schoon, steriel en klaar om te vullen in een nest/vat geleverd; er is geen glas-op-glas contact gedurende het transport, de vulling en de afwerking; en het systeem biedt verhoogde veiligheidsvoordelen voor hoog-actieve producten.

Eigendomskosten: Lagere investering van kapitaal en lagere bedrijfskosten, tot het minimum gereduceerde defecten gedurende het vullen en vermindering van de benodigde cleanroom-ruimte.

Uiteenlopende formaten

Afzonderlijke nesten kunnen worden samengekoppeld en er zijn vele uiteenlopende formaten beschikbaar, van 2/4R (100 flacons) en 6/8/10/15R (48 flacons) tot 20/25/30R (25 flacons) in een industrieel standaard-vatformaat. De flacons worden in het nest aan hun nek op hun plaats gehouden, in zeer starre honingraten, via drie clips rond de omtrek van de flacon. Daardoor is het onmogelijk dat ze in contact komen met de andere flacons, zodat krassen en breuk worden voorkomen en er minder producten hoeven te worden afgekeurd. De nesten hebben ook wanden voor de verwerking in de vriesdroger, vingeruitsparingen voor handmatige verwijdering en een uitlijningsgeleider voor precieze positionering. En aangezien het systeem is ontworpen voor bestaande nest-vullers en nieuwe flexibele vulmachines, kan het van het niveau van onderzoek en ontwikkeling (R&D) worden opgeschaald naar commerciële productie. 

Onder testcondities

“We hebben de geneste flacons getest met een standaard tray-laadsysteem en dat ging perfect,” aldus Johannes, “en het maakte hierbij niet uit of de nesten aan elkaar waren bevestigd of niet. Ook het lossen via een standaard systeem verliep zonder problemen.” Hij voegt hieraan toe dat de interconnectiviteit waarschijnlijk een grotere rol speelt bij handmatige verwerking; maar voor geautomatiseerde systemen kunnen de nesten als individuele units worden gebruikt. “Tijdens de ontwikkeling en bij de verwerking van zeer kostbaar product in kleine batches, zou de connectiviteit ook een voordeel zijn, aangezien het handmatig laden en lossen hierdoor wordt vergemakkelijkt,” merkt hij op en voegt hier nog aan toe: “De voornaamste voordelen zijn vereenvoudigd en stabiel laden/lossen en minder stilstand als resultaat van de hogere laad-/lossnelheden.”

Nesten/ont-nesten kan ook tamelijk makkelijk worden geautomatiseerd en levert het volgende op

  • betrouwbare verwijdering van flacons (apart of in batches)
  • stabiele terugplaatsing van flacons na controle-wegen/sluiting.

Er loopt nog verder onderzoek met machineverkopers om de geneste verwerking nog verder te verbeteren. Door het gebruik van geneste flacons, die geschikt zijn voor zowel open als gesloten RABS, isolators en GEA’s automatische laad- en lossystemen (ALUS™), kunnen ook containmentproblemen worden vermeden.

Beperking van de capaciteit

Ten aanzien van de capaciteit, zegt Johannes het volgende: “We hebben berekend hoeveel flacons er kunnen worden verwerkt, met en zonder nesten, met behulp van een standaard laad-/losprocedure zonder frames of trays. Bij gebruik van een vriesdroger met standaard schapafmetingen, werd een reductie van de procescapaciteit tot 40% geregistreerd bij gebruik van geneste flacons vergeleken met niet-geneste flacons (zeskantig formaat).”

Johannes becommentarieert deze resultaten als volgt: “We kunnen 200–300 geneste flacons per minuut verwerken om de algemene efficiëntie te verhogen (100 flacons/nest betekent 2–3 nesten/min), maar het capaciteitsverlies van 40% is significant. Om het gebruik van geneste flacons ten volle uit te buiten en dit verlies in de toekomst te compenseren, zal het probleem al in de ontwerpfase moeten worden aangepakt en zullen er op maat gemaakte vriesdrogers moeten worden geproduceerd.”

Aangenomen wordt dat geneste flacons aanvankelijk zullen worden gebruikt om zeer kostbare producten te verwerken Het is duidelijk dat de verhoogde stabiliteit die inherent aan het systeem is, een groot voordeel vormt bij de verwerking van samenstellingen met een hoge waarde of die hoog-actief zijn. En kunnen garanderen dat er geen flacons vallen of beschadigd raken is een belangrijke overweging. Zelfs een gemiddeld niet-genest valpercentage van 0,02% bij het werken in een high-containment faciliteit of met een beperkte aanvoer van een toxisch product zou problematisch zijn en de oplossing ervan tijdrovend.

Johannes voegt daaraan toe: “De huidige trend lijkt te zijn dat geneste flacons niet zullen worden gebruikt voor de verwerking van producten met hoog volume en geringe waarde, maar alleen voor kleine batches van producten met hoge waarde. Dit vormt echter geen beletsel voor het gebruik van een automatisch laad- en lossysteem; automatische laad-/lossystemen worden meer en meer gebruikt om interventie door personeel te voorkomen, gevaar voor verontreiniging te beperken en zowel het product als de gebruiker te beschermen, met name wanneer er om krachtige producten gaat."

Procestests

In een vergelijkende droogtest in een installatie op piloot-schaal werd een oplossing van 3% mannitol verwerkt in een standaard vriesdroger. Er werden geneste en niet-geneste (zeskantige) flacons gebruikt. De test wees uit dat het in een nest plaatsen van de flacons tot een 10 % snellere droogcyclus leidde. De conclusie zou kunnen worden getrokken dat de omringende kunststof geen nadelig isolerend effect had en dat de minder dichte opstelling van de flacons in het nest een positieve invloed op de totale droogtijd had.

Bij opschaling naar een vriesdroger op productie-schaal, werd een vergelijkbare test met 3% mannitol gedaan. Ook hier werd een gelijksoortig resultaat verkregen.

Bovendien werd naar het aanbrengen van de stoppen gekeken en het resultaat was voor beide sets flacons vrijwel identiek. Het was opmerkelijk dat door het vastzetten van de flacons in het nest de stoppen niet aan de schappen van de vriesdroger kleefden, en dat er geen geneste flacons omvielen gedurende de procedure.

Voor wat de restvochtwaarden betreft waren de resultaten van de geneste flacons iets beter dan die van de niet-geneste flacons in de hoeken van de houders. De extra ruimte tussen de flacons verbetert de sublimatiestroom en verlaagt het totale restvochtniveau. “Over het algemeen,” zo zegt Johannes, “is er, los van een geringe variatie in de restvochtniveaus, absoluut geen verschil tussen de resultaten verkregen voor de geneste en niet-geneste flacons in een vriesdroogproces op productieschaal. De gegevens zijn extreem vergelijkbaar.”

“Voor de farmaceutische markt is het echter belangrijk om aan te tonen dat geneste flacons daadwerkelijk en zonder risico kunnen worden gebruikt in zowel piloot- als grootschalige vriesdrogers, en met een standaard laad-/lossysteem en dat dezelfde resultaten kunnen worden verkregen vergeleken met het gebruik van normale zeskantige flaconformaten (afbeelding 4). En voor zover wij weten zijn er geen nadelen verbonden met geneste flacons wanneer het erom gaat om gelyofiliseerde eindproducten op te lossen,” zo voegt hij toe.

Kort samengevat: SCHOTT adaptiQ® maakt vriesdrogen van geneste flacons mogelijk en het is aangetoond dat het mogelijk is om de nesten te gebruiken in bestaande automatische laad- en lossystemen. Ze voldoen aan de door de farmaceutische industrie gestelde vereiste dat het nest van een beproefd materiaal is vervaardigd en dat de onderkanten van de flacons vrij toegankelijk zijn om vriesdrogen van gevoelige formules mogelijk te maken zonder de flacons uit het nest te hoeven halen. De nest-en-vatconfiguratie, zoals wordt gebruikt voor voorgevulde injectiespuiten biedt een lagere verpakkingsdichtheid, waardoor snellere droogcycli worden verkregen.

De hogere prijs voor steriele flacons die klaar zijn om te vullen in vergelijking met conventionele flacons wordt ruimschoots gecompenseerd op het niveau van de totale eigendomskosten (TCO). Investeringen, energieverbruik en verbruik van andere nutsvoorzieningen kunnen allemaal worden verlaagd door de eliminatie van wasmachines, WFI-systemen (water voor injectie) en sterilisatietunnels. En ondanks het feit dat Big Pharma een zeer conservatieve industrie is, zijn er duidelijke toepassingen voor deze technologie, zowel op het niveau van R&D als voor grootschalige productie. Er is al een systeem in bedrijf genomen, in Azië, dit bevindt zich momenteel in de opstartfase. Het gaat om een GEA vriesdroger met een back-pusher lossysteem, de grootschalige productie zal naar verwachting beginnen in 2015.

Conclusie

Het is onwaarschijnlijk dat geneste flacons niet-geneste flacons zullen vervangen in de standaard vriesdroog- en flaconhanteringsproductiecycli. Deze innovatieve ontwikkeling zet echter wel de deur open naar nieuwe mogelijkheden voor de productie in de toekomst. De hantering van geneste flacons kan gemakkelijk worden geïmplementeerd in bestaande en beproefde lyofilisatie-apparatuur en als zodanig zijn zowel de nesten als de technologie “klaar voor gebruik.”

Bibliografie

  • F. Merlie, “Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies,” SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, “Schott fills a Need to Improve Efficiency,” Man.Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

Terug