Een innovatieve lijn voor de productie van MUPS-tabletten werd ontwikkeld, waarbij geen ontmenging meer optreedt en het proces een aanzienlijk hoger rendement heeft.

Productie van MUPS-tabletten

Veel farmaceutische fabrikanten melden dat het gebruik van conventionele bin blending om de tabletpers te voeden bij de productie van Multiple Unit Pellet System (MUPS) tabletten belangrijke problemen veroorzaakt op vlak van procesrendement, productiviteit en gehaltehomogeniteit van de batch. Omdat MUPS-mengsels gevoelig zijn voor deeltjessegregatie, heeft GEA een nieuw productiesysteem ontwikkeld dat deze inefficiënties in de productie en risico’s voor de productkwaliteit elimineert.

Wat is MUPS?

MUPS is een farmaceutische vaste toedieningsvorm die wordt geproduceerd door een mengsel van geneesmiddelbevattende pellets en poedervormige hulpstoffen te comprimeren (Afbeelding 1). De pellets bestaan uit een sferische kern die het actieve bestanddeel bevat of ermee is omhuld en één of meer beschermlagen om de vrijgave van het geneesmiddel te regelen De poederfase bestaat gewoonlijk uit een voormengsel dat componenten zoals vulstoffen, bindmiddelen, smeermiddelen en een desintegratiemiddel bevat. De pellets in een MUPS-formulatie hebben een massapercentage van 20 tot 70% en een omvang van 300 tot 2000 µm, terwijl de hulpstoffen gewoonlijk kleiner dan 200 µm zijn. MUPS-formulaties kunnen zich dus heel verschillend gedragen voor wat betreft de vloeibaarheid, de comprimeerbaarheid en de kans op ontmenging, afhankelijk van de concentratie en omvang van de pellets.

De uitdaging van MUPS-tablettering

De deeltjesgrootte van hulpstoffen in de poederfase ligt gewoonlijk tussen 50 en 200 µm. Daarnaast is de bulkdichteid van de pelletfase over het algemeen groter dan 0,7 g/cm3, terwijl de dichtheid van het hulpstofmengsel 0,4–0,6 g/cm3 bedraagt. Deze aanzienlijke verschillen in gemiddelde deeltjesgrootte en dichtheid maken een MUPS-mengsel uiterst gevoelig voor ontmenging. Daarom is het van vitaal belang dat de homogeniteit van het mengsel wordt gehandhaafd tijdens opslag, transport en toevoer van de MUPS-formulatie naar de tabletpers, tot en met het punt waarop het mengsel in de matrijzen wordt gebracht voor compressie. Als ontmengingoptreedt tijdens de transfer, zouden er tabletten kunnen worden geproduceerd met een pelletconcentratie die buiten de specificatie ligt, zodat dus ook het API-gehalte niet correct is. De gehaltehomogeniteit van de geproduceerde batch zou daardoor de kwaliteitscontroles niet doorstaan, zodat de batch moet worden afgekeurd.

Klassieke productiemethode

MUPS-formulaties worden gewoonlijk bereid door het droog mengen van de pellets en hulpstoffen in een bin blender, waarna het mengsel wordt ontladen in een vat of IBC. De IBC wordt vervolgens naar een opslagzone vervoerd of onmiddellijk overgebracht naar de compressieruimte. De container wordt boven de tabletpers geheven en de uitlaatgoot ervan wordt verbonden met de inlaat van de tabletpers. Tijdens deze procedures kunnen door toedoen van trillingen en zwaartekracht filtratiesegregatie en accumulatiesegregatie optreden in de container. Daardoor kan de homogeniteit van het mengsel in de container in veel gevallen niet worden gewaarborgd.

Wanneer de ontlaadklep van de container wordt geopend, valt de MUPS-formulatie in de toevoergoot en vulschoen (met schoepen) van de tabletpers. Ontmenging door sedimentatie zal optreden tijdens het vallen; en als de IBC niet goed wordt ontlucht, komt dit type segregatie ook voor in de IBC door de beweging van lucht door het mengbed. Deze herhaalde segregatie resulteert vaak in ernstige verschillen in de samenstelling van het mengsel binnen de batch waardoor het pelletgehalte van de resulterende tabletten aanzienlijk zal variëren. Dit betekent dat bij het compressieproces grote hoeveelheden tabletten worden geproduceerd die niet aan de specificaties voldoen (vooral, maar niet alleen, aan het begin en het einde van de batch).

Helaas is het tijdens het compressieproces niet mogelijk om vast te stellen of de pelletinhoud van een tablet al of niet binnen de specificatie ligt. Dit betekent dat tabletten die buiten de specificatie liggen niet geïdentificeerd en uitgestoten kunnen worden door de tabletpers. In de loop der jaren zijn deze beperkingen aangepakt door

  • een vaste hoeveelheid tabletten aan het begin en einde van de batch af te keuren — soms tot wel 15%
  • frequentere monstername van tabletten en API-analyse om de uniformiteit van de batch te beoordelen. Als te veel tabletten de analyse niet succesvol doorstaan, wordt de hele batch afgekeurd.

Het zal duidelijk zijn dat dit een productiemethode met veel verspilling is, die een slechte productiviteit en een slecht rendement tot gevolg heeft. Bovendien treedt er een aanzienlijk kwaliteitsrisico op bij de vrijgave van batches die niet aan de specificaties voldoen.

Een innovatieve oplossing

Om het procesrendement te verhogen en de tabletkwaliteit te waarborgen heeft GEA een innovatieve nieuwe MUPS-productiemethode — een continu doseer-, meng- en compressiesysteem — ontwikkeld die inefficiënties en risico’s voor de productkwaliteit elimineert. Hierbij is ontmenging tot een absoluut minimum beperkt en worden niet-conforme tabletten gedetecteerd door middel van online procesbewaking.

Boven de tabletpers zijn twee ‘loss-in-weight’ feeders met schroeven geïnstalleerd die worden gevoed door zwaartekracht of vacuüm; de ene voert de pellets toe, de andere de voorgemengde hulpstoffen. Het type en de configuratie van de feeders kunnen worden aangepast aan de eigenschappen van de pellet- of poederfase en precies worden afgestemd op bepaalde toepassingen. De pellets en de hulpstoffen worden continu via valgoten toegevoerd in een conische ribbon-blender boven de tabletpers, die de twee productstromen tot één homogene MUPS-formulatiestroom vermengt waarmee de tabletpers wordt gevoed. Het vulniveau van de blender wordt nauwkeurig gecontroleerd, aangezien dit de verblijftijd in de blender, en dus de mengtijd, bepaalt.

De conische blender wordt vlak boven de inlaat van de tabletpers gemonteerd om de overbrengingsafstand tussen het mengen en het comprimeren zo klein mogelijk te houden en het risico op ontmenging tot een absoluut minimum te beperken. De transportbuis van de menger naar het voedingsframe van de tabletpers is ongeveer 60 cm lang en zou ontmenging kunnen veroorzaken als ze rechtstreeks aan de vulschoen met schoepen was gekoppeld. Om dit te voorkomen werd een speciale klep ontwikkeld om 'propstroming' (plug flow) te verzekeren via een verticale poedertoevoerbuis: de poederdoseerklep of PDV. De PDV zit vlak boven de inlaat van de vulschoen met schoepen gemonteerd en wordt aangedreven door een aparte elektromotor. Ten slotte werd het ontwerp van zowel de basisplaat als het schoepenwiel van de vulschoen gewijzigd om ontmenging en beschadiging van pellets in het feed-frame te voorkomen.

Verbetering van procesrendement en gehaltehomogeniteit

Het systeem voor continue dosering, menging en compressie werd ontwikkeld, gebouwd en uitgebreid getest in samenwerking met een vooraanstaand farmaceutisch bedrijf. De resultaten waren opmerkelijk:

  • stabiele gehaltehomogeniteit over de hele batch, met een lager risico op afkeuring van de batch
  • verliezen bij het opstarten werden verminderd met een factor 3 (van 15% tot 5%), en verdere mogelijkheden om verliezen te reduceren werden geïdentificeerd
  • stoppen en opnieuw starten van het proces zonder productverliezen
  • zorgvuldig gecontroleerd einde-batch met minimaal productverlies
  • het GEA Dual Control-systeem detecteert tabletten met een verhoogd risico op niet-conforme pelletinhoud en keurt deze af.

Het systeem wordt vervolledigd met het geïntegreerd “Dual Control”-systeem dat voor iedere tablet twee kwaliteitsparameters meet (veranderingen in dikte bij constante voordruk-kracht en piekkracht bij de einddruk), in tegenstelling tot de controle van één parameter (piekkracht bij einddruk) bij conventionele persen. Door deze twee signalen te meten en te combineren kunnen tabletten met een afwijkende pelletconcentratie worden gedetecteerd. Het systeem kan de pelletconcentratie niet werkelijk voorspellen, maar kan tabletten detecteren die een verhoogd risico hebben dat het pelletgehalte buiten de specificaties ligt. Deze tabletten kunnen dan worden uitgestoten, waardoor de kans kleiner wordt dat er een batch wordt geproduceerd die niet voldoet aan de criteria met betrekking tot gehaltehomogeniteit. Het continue doseer-, meng- en compressiesysteem is nu beschikbaar in de testfaciliteiten van GEA in België voor producttests van klanten.

Terug