Bij eenpotprocessors kunnen diverse droogtechnieken worden gebruikt, maar het basis-droogprincipe berust op de toepassing van vacuüm in de kuip, waardoor de verdampingstemperatuur van de granulatievloeistof drastisch wordt verlaagd. Dit artikel vergelijkt de efficiëntie van de twee aanvullende technieken: microgolfdroging en gastripping.

Verbetering van de droogefficiëntie

Eenpotsverwerking is een welbekende farmaceutische productietechniek voor natte high-shear granulatie en droging, die vaak wordt gebruikt wanneer high-containment vereist is voor de productie van hoog-actieve oncologische substanties of hormonen. Bij eenpotprocessors kunnen diverse droogtechnieken worden gebruikt, maar het basis-droogprincipe berust op de toepassing van vacuüm in de kuip, waardoor de verdampingstemperatuur van de granulatievloeistof drastisch wordt verlaagd. De verwarmde drogerwanden zijn de traditionele warmtebron en de warmteoverdracht is rechtstreeks gerelateerd aan de oppervlakte van de wanden en het volume van het product, waardoor deze methode het effectiefst is voor kleinschalig gebruik. Om het droogproces te verbeteren en de droogtijden te verkorten, met name voor grootschalige toepassingen, kunnen aanvullende droogtechnieken worden geïmplementeerd.

Achtergrondinformatie

 Een literatuuronderzoek, waarbij de verschillende droogtechnieken voor eenpotprocessors werden vergeleken, bracht het volgende aan het licht:

  • Gasstripping verkort de droogtijd door een inert gas door de productmassa te spuiten om de verdamping te bevorderen, met een reductie van de droogtijd tot 50% als resultaat1
  • Er kunnen kortere droogtijden worden verkregen door continue en efficiënte toevoer van strip-gas2
  • Het continue strip-gastoevoersysteem vervangt dure en veel onderhoud vragende accessoires zoals optionele kantelsystemen of microgolftechnologie zonder verlenging van de droogtijden.3

Er werd een studie gedaan om deze stellingen te verifiëren, met name de stelling dat gasstripping microgolftechnologie kan vervangen zonder verlenging van de droogtijden.

Droogtechniekprincipes

Vacuümdrogen: Alle eenpotprocessor-droogtechnieken zijn gebaseerd op het principe van vacuümdrogen.4 Het fundamentele uitgangspunt hierbij is dat het kookpunt van een vloeistof bij lagere drukken wordt verlaagd (bij 40 mBar is het kookpunt van water bijvoorbeeld 28°C); dit resulteert in lagere droogtemperaturen, waardoor er dus minder energie nodig is om het product op te warmen. De voor de verdamping benodigde energie wordt geleverd door geleiding door de verwarmde en dubbelwandige kuip en deksel van de eenpotprocessor. De verhouding tussen het contactoppervlak en het productvolume is om deze reden heel belangrijk voor het vacuümdroogproces. Het is deze verhouding die de toepassing ervan beperkt op units die bestemd zijn voor productie op industriële schaal: hoe groter de procesvaten, hoe ongunstiger de verhouding tussen contactoppervlak en volume en hoe langer de droogtijden (afbeeldingen 1a en 1b).

Gasstripping: Gasstripping verbetert de vacuümdroging door een kleine hoeveelheid gas door de productmassa te spuiten gedurende de droogfase. Er zijn verschillende theorieën over hoe dit werkt:

  • Door verhoging van de gedeeltelijke drukval over het poederbed in het vat, waardoor de verdamping wordt verbeterd
  • Door verbetering van de warmte die van de wand in het product stroomt
  • Door vochtopname
  • Door verbetering van het transport van de damp naar het vacuümsysteem.

Er gelden echter enige beperkingen:

  • Het gas wordt gewoonlijk niet verwarmd, dus de verwarmde wand is nog steeds de enige energiebron voor het drogen
  • De druk in het vat kan hoger zijn — vergeleken met ‘zuiver’ vacuümdrogen — als gevolg van de toevoeging van het gas, hetgeen het effect van de verbeterde verdamping kan aantasten.

Dus alhoewel gasstripping lagere uiteindelijke vochtniveaus zou moeten produceren in vergelijking met vacuümdrogen, is het effect ervan op de droogtijd in grote mate afhankelijk van de procesinstellingen. En aangezien de droogenergie nog steeds alleen wordt verkregen van de verwarmde wand van de kuip — en dus nog steeds afhankelijk is van het beschikbare contactoppervlak en de maximaal mogelijke temperatuur van de wand — blijft het probleem van opschaling bestaan. Bovendien zullen de droogtijden langer zijn voor apparatuur die op industriële schaal produceert. Deze technologie zal dus meer voordelen opleveren voor kleinschalige installaties, en minder voor grootschalige.

Microgolfdroging: Microgolfdroging berust op extra energie die wordt aangevoerd en die bij voorkeur wordt geabsorbeerd door de oplosmiddelen in het proces, om de verdamping te bevorderen. Microgolven zijn een vorm van elektromagnetische energie (300 Mhz–300 GHz), die wordt gegenereerd door magnetrons onder de gecombineerde kracht van loodrecht op elkaar staande elektrische en magnetische velden. De frequentie die het meest wordt gebruikt in de farmaceutische industrie is 2450 MHz, vanwege de voordelen die deze frequentie biedt in combinatie met een vacuüm.5

Microgolfverwarming is een directe verwarmingsmethode. In het snel wisselende elektrische veld dat door microgolven wordt gegenereerd, richten polaire materialen zich afwisselend naar de ene en de andere kant, afhankelijk van de richting van het veld. De snelle veranderingen in het veld — bij 2450 MHz, verandert de richting van het veld 2450 miljoen keer per seconde — veroorzaken snelle richtingsveranderingen van de moleculen, met frictie en warmte als resultaat. Verschillende materialen hebben verschillende eigenschappen wanneer ze aan microgolven worden blootgesteld, afhankelijk van de mate van energieabsorptie die wordt gekenmerkt door de verliesfactor.

Gezien de eigenschappen van de materialen die meestal in de farmaceutische industrie worden gebruikt, is microgolfenergie goed geschikt voor het drogen van farmaceutische formulaties. De vloeistoffen die het vaakst worden gebruikt bij natte granulatie (water en alcohol) hebben veel hogere verliesfactoren dan de andere standaard ingrediënten van natte granulatie (bijvoorbeeld lactose, maïszetmeel). Hierdoor is de absorptie van microgolf energie hoger en zijn het voornamelijk de vloeistoffen in kwestie die worden opgewarmd.

Afbeelding 1a: Verhouding tussen contactoppervlak en kuipvolume (basislijn = 75 L formaat).

Afbeelding 1b: Opschaling van droogtijden voor vacuüm- en microgolfdrogen.

Opschaling van droogprocessen

Theoretische efficiëntievergelijking

Om een theoretische vergelijking tussen gasstripping en microgolfdroging te maken, werden berekeningen gemaakt van de extra hoeveelheid water die kan worden verwijderd (naast de hoeveelheid water die wordt verwijderd door het vacuümdrogen alleen) door het gas of de microgolfenergie, op basis van de fysieke eigenschappen van droge lucht die vocht opneemt en microgolven die energie produceren.

Als basis werden de specificaties van een 75 L eenpotprocessor (piloot-schaal) gebruikt om de hoeveelheid water, die door de twee verschillende droogtechnieken kan worden geabsorbeerd/verdampt, te vergelijken.

Om de twee methoden met elkaar te kunnen vergelijken, moeten enkele initiële veronderstellingen met betrekking tot de theoretische berekening worden gedaan:

  •  Aangenomen wordt dat de door de verwarmde wand geleverde energie (thermische conductiviteit via de kuipwand) voor de twee systemen identiek is; alhoewel één van de theorieën is dat de gasstripping deze energieoverdracht verbetert, wordt dit in deze theoretische berekening niet in beschouwing genomen.
  • Het strip-gas gaat volledig droog de kuip in en is 100% verzadigd met vocht na door het product te zijn gegaan
  • Alle microgolfenergie wordt gebruikt om het gebruikte oplosmiddel te verdampen
  •  Het gebruikte granulatie-oplosmiddel is water.

Met betrekking tot deze veronderstelling, dient te worden opgemerkt dat in werkelijkheid niet alle microgolfenergie zal worden gebruikt voor verdamping, en dat het stripping-gas ook niet 100% verzadigd zal zijn wanneer het de machine verlaat: de werkelijke verdampingshoeveelheid zal naar verwachting lager zijn dan het berekende resultaat.

Berekeningen voor gasstripping

Op een 75 L machine is de gebruikte gasstroom afhankelijk van de fabrikant van de apparatuur. Volgens onze gegevens varieert de maximale doorstroming echter tussen de 35 en 100 l/min.5 De berekeningen zijn gebaseerd op het gebruik van droge, gezuiverde lucht op kamertemperatuur (20 °C). At this temperature, the maximum water content of air is 17.3 g/mBij deze temperatuur is het maximale vochtgehalte in de lucht 17,3 g/m³..

Als we aannemen dat de lucht absoluut droog is wanneer hij het product binnenkomt (0% RH) en dat hij volledig verzadigd is wanneer hij de machine verlaat, kunnen er maximaal 0,9169 g/min en 1,73 g/min water worden verwijderd bij een luchtdoorstroming van respectievelijk 35 liter en 100 liter per minuut.

Het is bekend dat lucht meer vocht kan vasthouden wanneer hij wordt verwarmd. Lucht met een temperatuur van 60°C kan bijvoorbeeld maximaal 130 g/m3 water vasthouden. Het toevoeren van verwarmde lucht in het proces zou echter niet leiden tot een extra verwijdering van water van 4,55 g/min bij een luchtdoorstroming van 35 l/min, of 13 g/min bij een luchtdoorstroming van 100 l/min. Dit komt omdat de temperatuur van de lucht, wanneer deze in contact komt met het product, zich aanpast aan die van het product. Als het drogen bijvoorbeeld op 40 mBar gebeurt, zou de temperatuur van het product 28°C zijn, wat betekent dat ook de lucht 28°C zal zijn, en de vochtopnamecapaciteit dus beperkt is tot ca. 30 g/m3 (of respectievelijk 1,05 g/min en 3 g/min).

De energie van de verwarmde lucht levert, wanneer de lucht afkoelt tot aan de temperatuur van het product, energie voor verdamping, maar dit heeft geen invloed op de opnamecapaciteit van de lucht en wordt voor deze berekening niet in aanmerking genomen. Dit kan verklaren waarom de lucht bij gasstripping zelden wordt verwarmd (naast ook de verhoogde complexiteit en de installatiekosten).

Berekeningen voor microgolven

Een 75 L eenpotprocessor is uitgerust met een 3 kW magnetron. Het actuele uitgangsvermogen van de microgolven is beperkt tot 2,4 kW, wat overeenkomt met een energietoevoer van 2,4 kJ/seconde. Als de druk in de kuip 40 mBar bedraagt (kuipdruk moet 30–100 mBar zijn wanneer er met microgolven wordt gewerkt), bedraagt de latente warmte van verdamping van water 2433 kJ/kg. Met een uitgangsvermogen van de microgolven van 2,4 kW, wordt iedere minuut 144 kJ energie aan het product geleverd. Dit volstaat om genoeg energie te leveren om 59,19 g water te verdampen.

Vergelijking

Wanneer we een vergelijking maken van de extra hoeveelheid water die met deze twee droogtechnieken per minuut kan worden verwijderd/verdampt, is het duidelijk dat de microgolftechnologie aanzienlijk meer water per tijdseenheid uit het proces elimineert dan de gasstrippingtechnologie. 0,9169 g/min voor gasstripping, tegen 59,19 g/min voor microgolven (tabel II). Zelfs als de lucht ,die voor gasstripping wordt gebruikt, wordt verwarmd tot 60°C en er een maximale doorstroming van 100 l/min wordt gebruikt, blijft de wateropnamecapaciteit significant achter bij die van de microgolven (12,74 g/min tegen 59,19 g/min).

Experimentele vergelijking

Om de theoretische berekeningen te bevestigen, werd een kleinschalige test gedaan met behulp van een UltimaPro™ 25 (eenpotprocessor met kuipinhoud van 25 liter, GEA, België). Om te voorkomen dat de deeltjesgrootte of de porositeit effect op de droogtijden zouden hebben, werd de test gedaan met lactosepoeder (Lactochem fijn poeder, Domo) dat met water werd bevochtigd zonder granuleren.

Lactose-monohydraat (8 kg) werd handmatig in de machine geladen. Er werd gezuiverd water (1 kg) op de lactose gespoten met een drukvat op 2 bar en een sproeikop met vlakke spuitopening (LX2, Delavan) terwijl het mengblad op 200 tpm draaide om een homogeen mengsel van water en lactose te verkrijgen, zonder granules te creëren. Na toevoeging van het water werd er nog 1 minuut gemengd voordat de droogfase werd gestart.

Er werden stalen genomen van de grondstof, na toevoeging van de vloeistof en gedurende de droogfase, om het vochtgehalte van het product te bepalen (met behulp van een Mettler Toledo Halogen vochtbalans op 100°C, tot stabiel [programma 2]). Het eindpunt van de droging werd gekozen als 2% verlies bij droging. In tabel III vindt u een overzicht van de parameters die gedurende de droogfase werden gebruikt. Voor deze tests werd de verwarming van de wand op het minimum gehouden om de verschillende waterverwijderingscapaciteiten van de twee droogtechnologieën te kunnen demonstreren. De resultaten, samengebracht in tabel IV en afbeelding 2, bevestigen de theoretische berekeningen en tonen aan dat de microgolven een veel hogere waterverwijderingscapaciteit hebben dan gasstripping. Bij gebruik van de instellingen uit tabel III deden de microgolven er 40 minuten over om het water (ca. 1 kg) te verwijderen, terwijl gasstripping er meer dan 3 uur voor nodig had om dezelfde hoeveelheid te verwijderen.

Voor wat betreft de resultaten van deze studie dient te worden opgemerkt dat in een feitelijke procesomgeving de kuipwand zou worden verwarmd, hetgeen energie zou leveren om de verdamping te verhogen. De werkelijke droogtijden zullen daarom korter zijn dan bij de hierboven beschreven proefopstelling (zowel voor gasstripping- als microgolftechnologie). De energie die wordt geleverd via de kuipwand is de belangrijkste energiebron voor waterverdamping in een gas-ondersteund vacuümdroogproces, alhoewel deze minder belangrijk is bij microgolfdroging, aangezien het grootste deel van de verdampingsenergie door de microgolven wordt geleverd. Dit is een belangrijke overweging wanneer het droogproces moet worden opgeschaald.

Bij microgolfdroging is het vermogen van de magnetron gecorreleerd met de grootte van de machine, resulterend in een constante energietoevoer per kg product, ongeacht de schaal. Dit komt tot uiting in (vrijwel) identieke droogtijden voor klein- en grootschalige toepassingen (de energie van de verwarmde wand heeft enig effect op de droogtijd, maar is verwaarloosbaar). Voor gas-ondersteunde vacuümdroogprocessen is het effect van de energietoevoer van de verwarmde wand op de droogtijd veel groter, en weegt dus ook zwaarder wanneer het proces wordt opgeschaald. Dus alhoewel de doorstroming van strip-gas lineair wordt opgeschaald in overeenstemming met de grootte van de machine (en dus, de vochtverwijderingscapaciteit ervan), zullen de droogtijden, wanneer van kleinschalige naar grootschalige productie wordt omgeschakeld, niet constant blijven maar langer worden, door de veranderende verhouding tussen volume en oppervlakte wanneer de afmetingen van de machine groter worden, zoals ook bij vacuümdrogen gebeurt (zie ook afbeelding 1b).

Referenties

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675mt=15299.

3. Productbrochure: High-Shear Mixer Granulator Systems. Mixing, Granulating, Drying; Huttlin GmbH, A Bosch Packaging Technology Company.

4. H. Stahl en G. Van Vaerenbergh, “Single-Pot Processing,” in D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology tweede editie, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Vol. 154 (Taylor and Francis,London, UK) pag. 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

Terug