Het projectteam bij een belangrijke producent in de farmaceutische industrie heeft een diepgaande haalbaarheidsstudie uitgevoerd om de mogelijkheden en beperkingen van de technologie en proceseigenschappen van ConsiGma™ te beoordelen.

Continue productie in opmars

Traditioneel heeft de farmaceutische industrie steeds vertrouwd op batch productieprocessen om geneesmiddelen te produceren waarbij materialen worden geladen bij het begin van het proces en worden afgevoerd aan het einde. Het is dan ook ironisch dat de meeste andere industrieën, waar minder regelgeving heerst, zijn overgeschakeld op continue productie (CP) ten tijde van de industriële revolutie. Tijdens CP wordt materiaal gelijktijdig geladen en afgevoerd uit het proces. Dit soort productie wordt beschouwd als efficiënter aangezien er consequent een product van hogere kwaliteit wordt afgeleverd.

In een recente case study van GEA (Envisioning the Factory of the Future) merkten de auteurs op: "Het is wellicht geen verrassing te horen dat de farmaceutische industrie onder druk staat. In vele landen wordt in het budget voor gezondheidszorg gesnoeid, wat leidt tot lagere prijzen en terugbetalingstarieven. Deze evolutie heeft een negatief effect op de winstmarge en het verkoopvolume. De toenemende concurrentie van generische bedrijven die op een agressieve manier hun marktaandeel willen uitbreiden vormt een voortdurende bedreiging en het aantal succesverhalen in R&D bij ethische farmaceutische bedrijven daalt aanzienlijk, terwijl de patentbescherming van de blockbuster-geneesmiddelen langzaam maar zeker vervaagt."

Al deze factoren hebben geleid tot dalende inkomsten. Aangezien steeds grotere budgetten voor R&D vereist zijn om de pijplijn en winstgevendheid te behouden, betekent dit dat elke afdeling en elke functie in de toeleveringsketen voor geneesmiddelenproductie veel efficiënter moet werken. Producten moeten sneller worden ontwikkeld: kostenreductie, zuinigere en flexibelere productie zijn belangrijk. En CP-technologieën kunnen een belangrijke rol spelen om deze uitdagende doelstellingen te behalen.

Naast lagere kosten is er nog een horde die moet worden genomen bij de uitvoering van nieuwe technieken: regelgeving. Sinds de introductie van 'Quality by Design' (QbD) in de richtlijnen van de Internationale Conferentie over Harmonisatie (ICH) (Q8/9/10) en het initiatief Pharmaceutical Quality for the 21st Century:A Risk-Based Approach van de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration), wordt CP actief aangemoedigd

Continue granulatie

Natte granulatie is een proces dat vaak wordt gebruikt in de farmaceutische industrie en een belangrijke rol speelt om de stromingseigenschappen, homogeniteit en comprimeerbaarheid van het poedermengsel voor vaste vormen te verbeteren. Wervelbedgranulators en high-shear mixers worden meestal gebruikt in traditionele batch natte granulatieprocessen. Deze twee technieken verschillen van elkaar op het vlak van de techniek die wordt gebruikt voor het mengen van vaste stoffen en de manier van korrelgroei, maar beide worden reeds lange tijd toegepast bij de ontwikkeling en productie van geneesmiddelen. De voorbije jaren is echter onderzoek uitgevoerd naar quasi-continue en continue granulatietechnieken als manier om de tijd voor het op de markt brengen te verkorten en het rendement van de productie te verhogen.

Traditionele granulatie in batch is zowel tijdrovend als duur. Bovendien kunnen tal van problemen met schaalvergroting gekoppeld aan granulatieprocessen in batch worden voorkomen door een continu granulatieproces toe te passen; dezelfde apparatuur met soortgelijke procesparameters kan worden gebruikt voor productie in het laboratorium en op grote schaal.

Naarmate de industrie interesse bleek te krijgen in CP, zijn enkele toonaangevende farmaceutische bedrijven die onderzoek uitvoeren deze technologie al vroeg beginnen te gebruiken en hebben ze het potentieel ervan onderzocht. In een poging om de markt voor CP-technologie voor orale vaste vormen (oral solid dosage - OSD) te evalueren, heeft één van deze bedrijven een projectteam samengesteld om voor deze innovatieve producttechnologie een strategische beslissing te kunnen nemen op basis van wetenschappelijk inzicht en risico-analyse en zo de meest geschikte apparatuur en leverancier te kiezen. Ze hebben zich gericht op continue high-shear natte granulatie- en droogtechnologie van GEA.

ConsiGma™

ConsiGma™ is een multifunctioneel platform dat is ontworpen om poeder om te vormen tot tablets met coating voor ontwikkelings-, piloot-, klinische en productievolumes in een enkele compacte unit. Het systeem kan grondstoffen doseren en mengen, natte of droge granulatie uitvoeren, drogen, tabletteren en kwaliteitscontrole uitvoeren, en dat alles op één lijn. Door continue productie van korrels worden de batchgroottes bepaald door hoe lang u de machine laat draaien. Dankzij het innovatieve design van ConsiGma™ is de geproduceerde hoeveelheid afval bij het opstarten en uitschakelen aanzienlijk kleiner dan bij conventionele methodes. De kwaliteit wordt doorheen het proces gemeten, wat de kostprijs per tablet aanzienlijk reduceert.

ConsiGma™ werd ontwikkeld conform het QbD-initiatief van de Amerikaanse FDA. Het voldoet aan de eisen van de industrie voor minder risico's en meer kwaliteit, en het voorkomen van langdurige en dure validatie en schaalvergroting om producten sneller en goedkoper op de markt te brengen. Dankzij de inherente flexibiliteit kunnen fabrikanten aan de vraag voldoen, zijn minder dure cleanrooms nodig en worden de inventariskosten gereduceerd.

Optionele geïntegreerde geavanceerde procescontrole en PAT-tools zorgen voor opvolging tijdens de productie, zodat vanaf het begin kwalitatieve producten kunnen worden geproduceerd. ConsiGma™ biedt een maximale output op een energiezuinige manier, is getest met meer dan 100 verschillende formuleringen en wordt al gebruikt door diverse grote farmaceutische bedrijven en ethische en generische onderzoeks- en productiecentra wereldwijd.

Case study

Het projectteam bij een belangrijke producent in de farmaceutische industrie heeft een diepgaande haalbaarheidsstudie uitgevoerd om de mogelijkheden en beperkingen van de technologie en proceseigenschappen van ConsiGma™ te beoordelen. Ter ondersteuning van hun onderzoek selecteerden ze een representatieve formulatie in hun portfolio met conventionele batchverwerking via wervelbedgranulatie, en richtten ze zich op vier belangrijke vlakken: tijd, kwaliteit, kosten en wendbaarheid. Productieparameters werden gedefinieerd met behulp van een DoE-aanpak (Design of Experiment) op relatief korte tijd, met een kleine hoeveelheid product en slechts enkele proeven. De stabiliteit en herhaalbaarheid van het proces werden bevestigd tijdens een aantal lange productiecycli met gebruik van online meettechnieken.

Na grondige analyse van het proces en de gegevens voor kwaliteitscontrole (QC) van de tabletten, afgeleid van de lange productiecycli, kon het projectteam de stabiliteit van het proces bevestigen en eventuele schommelingen in gevoeligheid van het proces, veroorzaakt door kleine veranderingen in omgevingsomstandigheden, evalueren. Dankzij de uitstekende correlatie tussen de procesgegevens en de QC-gegevens van de tabletten kon het team de instellingen en het bereik van procesparameters bevestigen en de robuustheid van het proces naar tevredenheid demonstreren.

Bij gebruik van CP gebeurt de procesontwikkeling veel sneller (als gevolg van een efficiëntere DoE-aanpak). De technologische overdracht gebeurt ook veel sneller, aangezien schaalvergroting en procesoverdracht worden gereduceerd of zelfs geëlimineerd en de cyclustijden ook korter zijn doordat er geen tussenstappen voor opslag tussen de eenheidsactiviteiten meer nodig zijn. Bij de ConsiGma™ 25 zijn bijvoorbeeld geen aanpassingen bij schaalvergroting meer nodig: de parameters voor granulatie kunnen direct worden overgedragen naar de productie aangezien de granulator hetzelfde ontwerp heeft als de ConsiGma™ 1.

Wat de kwaliteit betreft, kunnen operatoren dankzij de veel intensievere opvolging en controle van het proces afwijkingen van de normale bedrijfsparameters proactief aanpakken. Bijgevolg wordt het proces veel stabieler en gelijkmatiger. De operatorinterface is erg gebruiksvriendelijk, met gebruik van een aanraakscherm en logische afbeeldingen voor gebruikers.

In de huidige industrie is kostenbesparing van essentieel belang, vooral de kosten voor ontwikkeling, investering, productie, energieverbruik, kwaliteitscontrole en inventaris. De snellere ontwikkeling en minder inspanningen voor schaalvergroting zullen de kosten voor ontwikkeling uiteraard beïnvloeden, terwijl de kleinere voetafdruk van de apparatuur lagere investeringskosten en kosten voor energieverbruik voor verwarming, ventilatie en airconditioning zal opleveren. Online opvolging en tests voor vrijgave in realtime zorgen dan weer voor lagere kosten in kwaliteitscontrole en elimineren de kosten voor tussenliggende opslag doordat de verschillende eenheidsactiviteiten aan elkaar zijn gekoppeld. Tot slot is de ConsiGma™-1 ontworpen om eenvoudig te worden ingezet. De eenheid past in de meest compacte laboratoria en kan vlot worden getransporteerd naar de plaats van productie. Voor het systeem zijn alleen elektriciteit en de standaard nutsvoorzieningen zoals water en perslucht nodig; het is dus nagenoeg "plug-and-play" en kan ook worden geconfigureerd voor smeltgranulatie.

Conclusie

Uit de studie blijkt dat met gebruik van ConsiGma™-technologie, de procesontwikkeling veel sneller en betrouwbaarder kan gebeuren, met slechts een minimale hoeveelheid API. Als de ontwikkeling en commerciële productie gebeurt op de ConsiGma™-25-lijn, hoeft er geen technologie meer overgedragen te worden, wat ervoor zorgt dat het product veel sneller op de markt kan worden gebracht en minder zal kosten. Dankzij de flexibele procestechnologie is de flexibiliteit van het systeem bewezen tijdens de procesontwikkeling, wat resulteert in een doeltreffende en efficiënte DoE. Processtabiliteit en betrouwbaarheid zijn bewezen tijdens de lange productiecycli. Bovendien bewijzen de real-time, in-line metingen dat het proces kan worden bewaakt op basis van vooraf bepaalde kenmerken van tussenproducten en afgewerkte producten (en dat kleine afwijkingen in deze kenmerken kunnen worden gedetecteerd).

Voordelen van continue productie

  • Continue kwaliteitsverificatie
  • Productvrijgave in realtime
  • Minder kosten
  • Meer energiezuinigheid
  • Kleinere koolstofvoetafdruk
  • Snellere marktintroductie
  • Meer flexibiliteit doorheen de levenscyclus van het product
    • Batchgrootte afhankelijk van productietijd, niet van machineformaat
    • Dezelfde apparatuur kan worden gebruikt voor onderzoek en ontwikkeling en productie
    • Verschillende technologieën kunnen worden gecombineerd in hetzelfde platform
  • Betere kwaliteit
    • PAT-tools
    • Steady-state productie, betere productiecontrole.

Uit het voorbeeld in dit artikel kan worden geconcludeerd dat CP perfect geschikt is voor de ontwikkeling van QbD en de productie van geneesmiddelen van topkwaliteit, die veel sneller ontwikkeld kunnen worden. Zoals onlangs in AAPS Newsmagazine stond, zal dit uiteindelijk voordelen opleveren voor patiënten. CP zorgt voor kleinere, operationeel efficiëntere en milieuvriendelijke commerciële productie-installaties. Bovendien kan door vrijgave in realtime, dankzij de opname van uitgebreide PAT, meer efficiënter worden gewerkt en is er veel minder kwaliteitscontrole nodig.

ConsiGma™ 1 continue high-shear granulator

ConsiGma 1 web

Continue high-shear granulatie voor efficiënter onderzoek en ontwikkeling. De ConsiGma™ 1 is een mobiele continue granulator met een optionele wervelbeddroger voor het initiële R&D-werk, die het volgende biedt:

  • Flexibele procescapaciteit
  • Geen aanpassingen bij schaalvergroting
  • Minimale verliezen
  • Snelle omschakelingen
  • Geavanceerde gebruiksvriendelijke besturing
  • "Kant-en-klaar" voor gebruik.

De testopstelling in het GEA Process Development Center omvat een complete ConsiGma™-tabletlijn bestaande uit een continue high-shear granulator en droger in combinatie met een MODUL™ P roterende tablettenpers en een continue coater. Een speciale inline menger mengt de externe fase tussen granulatie en tablettering. 

Terug