De sterke stijging in de behoefte aan gesloten behandeling en verwerking van farmaceutische stoffen begon ongeveer 15 jaar geleden, vanwege de toenemende aandacht voor de gezondheid en veiligheid aan de ene kant, en de ontwikkeling van hoog-actieve farmaceutische bestanddelen (HPAPI’s) aan de andere.

Algemene opmerkingen

 

De respons van leveranciers van farmaceutische apparatuur heeft geleid tot aanzienlijke verbeteringen in de realiseerbare containmentniveaus, zowel met de bestaande behandelingsapparatuur van vaste stoffen als nieuwe, innovatieve technieken. De keuze van geschikte apparatuur vereist echter een grondig begrip van bepaalde aspecten van containment: ten eerste moet de gekozen apparatuur op het vereiste niveau presteren, en vanuit financieel oogpunt moeten dure en onnodige investeringen worden vermeden.

In het volgende artikel worden aspecten beschreven zoals productspecifieke blootstellingsgrenzen, aan de apparatuur gerelateerde blootstellingswaarden en ten slotte de correlatie tussen deze twee. Alleen als deze aspecten op de juiste wijze worden samengebracht, kunnen we een maatwerk containmentoplossing bespreken. 

Wat is containment en waarom hebben we het nodig? In feite is containment het aanbrengen van een barrière tussen het gebied van het product en dat van het personeel/de omgeving. Containment is nodig om elke negatieve invloed (contaminatie) van het ene gebied op het andere of omgekeerd, te voorkomen.

Persoonlijke bescherming is hierbij een belangrijke overweging. De menselijke gezondheid mag niet worden gecompromitteerd, wat betekent dat elke werkgever ten eerste verplicht is om blootstelling van zijn werknemers aan stoffen die gevaarlijk zijn voor hun gezondheid te voorkomen. In werkelijkheid kan blootstelling niet voor de volle 100% worden uitgesloten door alleen de apparatuur. De werkgever moet daarom verzekeren — door gebruik te maken van geschikte uitrustingen — dat het werkelijke blootstellingsniveau van apparatuur lager is dan een productspecifieke blootstellingslimiet.

Overwegingen over het product

De waarde die het meest gebruikt wordt in de farmaceutische industrie voor de bepaling van een productspecifieke blootstellingslimiet bij het werk, is de grenswaarde voor beroepsmatige blootstelling (OEL). Een farmaceutische werkgroep berekent elke OEL zodra een nieuw product gedefinieerd en ingedeeld wordt. 

De basis voor het berekenen van de OEL is het ‘No Observable Effect Level’ (NOEL - niveau waarbij geen waarneembaar effect optreedt). Deze waarde wordt vastgesteld door het nieuwe actieve farmaceutische bestanddeel (API) te testen op personen. De dagelijkse dosis in mg actieve stof/(kg lichaamsgewicht x dag) wordt elke dag verhoogd, totdat de eerste persoon een reactie vertoont (‘lead effect’). Om de aanvaardbare hoeveelheid waaraan een operator mag worden blootgesteld te berekenen, wordt deze NOEL vervolgens vermenigvuldigd met het gemiddelde lichaamsgewicht van een mens. Als we bedenken dat de operator het in de lucht aanwezige product voornamelijk zal absorberen door inademing, wordt de eerder berekende waarde vervolgens gedeeld door het volume dat mensen per dag inademen. Enkele aanvullende veiligheidsfactoren (SFx) houden rekening met de ernst van de aanvankelijke reactie of het verschil tussen mensen en proefdieren.

[1] OEL = NOEL x lichaamsgewicht /(V x SF1 x SF2)

Deze OEL geeft nu een waarde voor de hoeveelheid productpartikels in de lucht in de werkomgeving waaraan een operator dagelijks mag worden blootgesteld, gedurende zijn hele leven, zonder risico’s voor zijn of haar gezondheid.

Overwegingen met betrekking tot de apparatuur

De werkelijke blootstellingsniveaus van apparatuur kunnen niet worden berekend, maar ze kunnen worden vastgesteld door ze te meten. Dit wordt gedaan met speciale luchtbemonsteringsmethoden; de hoeveelheid partikels in de opgevangen lucht wordt dan door analyse vastgesteld. Deze hoeveelheid wordt gedeeld door het luchtvolume dat door de luchtsampler passeert gedurende de monsterneming, wat een waarde in µg/m3 oplevert. Deze waarde is slechts een gemiddeld blootstellingsniveau voor de specifieke bemonsteringstijd, een tijdgewogen gemiddelde (TWA). In het algemeen werkt de farmaceutische industrie met twee verschillende TWA’s: het tijdgewogen gemiddelde gedurende korte tijd (STTWA), gebaseerd op een bemonsteringstijd van 15 minuten; en het tijdgewogen gemiddelde gedurende lange tijd (LTTWA), gebaseerd op een bemonsteringstijd van 8 uur.

Tot voor kort was er geen enkele gids die beschreef hoe deze metingen moesten worden uitgevoerd. Als gevolg hiervan werden er veel verschillende blootstellingsperformancegegevens vastgelegd en gepubliceerd voor bepaalde containmentapparatuur. De gegevens waren onderling niet vergelijkbaar en vaak niet geschikt voor gebruik in werkelijke farmaceutische installaties.

Een dergelijke gids is er nu wel, op initiatief van GEA opgesteld door een internationale werkgroep en gepubliceerd door het ISPE. Hij is bekend onder de naam SMEPAC (Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration (Gestandaardiseerde meting van de concentratie partikels in de lucht bij apparatuur)). Deze gids definieert de vereiste testprocessen en parameters en blijft zo dicht mogelijk bij de werkelijke bedrijfsomstandigheden. Aan de hand van de gegevens van tests die zijn uitgevoerd volgens de SMEPAC wordt het tijdgewogen gemiddelde gedurende korte tijd (STTWA) verkregen voor een 100% zuiver, actief materiaal.

Interpretatie van OEL- en TWA-waarden

Samengevat: de werkgever moet verzekeren — door gebruik te maken van geschikte uitrustingen — dat het werkelijke blootstellingsniveau van apparatuur lager is dan de productspecifieke blootstellingslimiet. Er moet aangetoond worden dat de blootstelling met het tijdgewogen gemiddelde gedurende lange tijd (LTTWA) van de apparatuur lager is dan de grenswaarde voor beroepsmatige blootstelling (OEL). 

[2] LTTWA < OEL

Dit betekent niet noodzakelijkerwijze dat de gegevens die zijn verkregen bij tests volgens SMEPAC lager moeten zijn dan de OEL. Zoals hierboven beschreven is, leveren de blootstellingsgegevens volgens SMEPAC de STTWA op voor een zuivere API. Voor bepaalde toepassingen, bijvoorbeeld het laden of lossen, is er van apparatuurgerelateerde blootstelling alleen sprake tijdens het aankoppelings-, transfer- en loskoppelingsproces, dat in het algemeen geacht wordt korter te duren dan 15 minuten.

De SMEPAC-gegevens tonen exact de hoeveelheid waaraan men wordt blootgesteld voor deze 15 minuten (gedurende welke één hele maak- en verbreekcyclus plaatsvindt). Om nu dus een tijdgewogen gemiddelde gedurende lange tijd (LTTWA) te berekenen op basis van een bekend tijdgewogen gemiddelde gedurende korte tijd (STTWA) voor de betreffende apparatuur, delen we eenvoudig de STTWA door 32 (8 uur = 32 x 15 minuten) en vermenigvuldigen de uitkomst met het werkelijke aantal cycli.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x aantal cycli

Daarnaast nemen steeds meer farmaceutische bedrijven ook de verdunningsfactor van het behandelde product in aanmerking. Aangezien de blootstellingsgegevens van apparatuur volgens SMEPAC zijn gebaseerd op een test met een zuivere API, zal verdund materiaal slechts een hoeveelheid actief materiaal afgeven die samenhangt met de verdunningsfactor (aangenomen dat het actieve materiaal wordt afgegeven met dezelfde snelheid). Dat betekent dat de werkelijke LTTWA voor een verdund materiaal als volgt kan worden berekend:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x aantal cycli x verdunningsfactor

Deze berekende LTTWA is nu lager dan of gelijk aan de OEL van het specifieke product.

Beoordeling van apparatuur

Hicoflex-technologie web
Hicoflex®-technologie

Als het productieproces voor een gegeven product wordt gedefinieerd, en de juiste containmentapparatuur is geselecteerd, kan formule [4] worden gebruikt. Aangenomen dat OEL = LTTWA, kunnen we LTTWA vervangen door de bekende OEL en de vereiste STTWA als volgt berekenen:

[4] Vereiste STTWA = (OEL x 32)/(aantal cycli x verdunningsfactor)

Bijvoorbeeld: een operator werkt gedurende een hele werkbeurt met een losstation. Het product is ethinyl estradiol, dat een OEL heeft van 0,035 µg/m3, en er zijn acht (maak- en verbreek-) cycli per werkbeurt. In deze fase van het proces is het materiaal al verdund tot een concentratie van 5% actieve stof. De vereiste STTWA voor het maken en verbreken van de verbinding voor deze processtap is 

Vereiste STTWA = OEL x 32/aantal cycli x verdunningsfactor

Vereiste STTWA = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

Vereiste STTWA = 2,8 µg/m3

Bij een volgens SMEPAC afgeleide STTWA van 2,8 µg/m3 zou GEA de BUCK® MC-klep aanbevelen voor deze toepassing (bij voorkeur met een aanvullende extractiebehuizing voor een betere performance) of het gebruik van disposable Hicoflex®-technologie.

Samenvatting

IBC-kolommenger web

Vergeleken met recent geïmplementeerde installaties betekent ons huidige begrip van containment, zoals hierboven is beschreven, dat we de farmaceutische industrie maatwerk oplossingen kunnen bieden met containmentinterfaces met verschillende blootstellingsperformances op verschillende punten in een proceslijn. Terwijl er in de vroege formuleringsfasen, wanneer 100% zuivere actieve stoffen verwerkt worden, hoogwaardige en duurdere apparatuur nodig is, zou gedurende de laatste processtappen (zoals het laden van een tabletpers), een kosteneffectievere klepoplossing met een lagere specificatie geschikt zijn.

Terug