Er zijn verschillende granulatietechnologieën beschikbaar voor farmaceutische producenten. Gezien het belang van granulatie bij de productie van orale toedieningsvormen, geeft dit artikel advies over diverse processen.

Granulatietechnologie

In de farmaceutische industrie zijn de drie meest gebruikte granulatieprocessen voor de productie van vaste formuleringen voor dosering natte granulatie, droge granulatie (rollercompactie) en direct vermengen. Gezien het belang van granulatie bij de productie van orale toedieningsvormen - voor de meeste fijne farmaceutische samenstellingen is granulatie vereist om de stromings- en verwerkingseigenschappen te verbeteren voordat tabletten worden gevormd - en het uitgebreide gebruik van de techniek in de industrie, is het van essentieel belang de principes en opties te begrijpen. Hieronder vindt u een overzicht. Een duidelijk voordeel van rollercompactie is dat er geen vocht nodig is bij het proces. Het is dan ook de ideale manier om producten te verwerken die fysiek of chemisch instabiel zijn wanneer ze worden blootgesteld aan vocht. Bovendien hoeven de geproduceerde korrels niet te worden gedroogd, wat het proces energiezuiniger maakt. 

Droge granulatie: Dit proces wordt gebruikt om korrels te vormen zonder het gebruik van een vloeibare oplossing. Het te granuleren product kan immers gevoelig zijn voor vocht en hitte of kan misschien niet goed worden gecomprimeerd. Om korrels te vormen zonder vocht, moet het mengsel worden gecompacteerd en moet de korrelgrootte worden verkleind, om een granulair, vrijvloeiend mengsel van uniforme grootte te produceren. Zo worden de primaire poederdeeltjes geaggregeerd onder hoge druk, via slingeren of high-shear mixers-granulators. Droge granulatie kan op twee manieren gebeuren: een grote tablet (slug) wordt geproduceerd in een zware tablettenpers of het poeder wordt tussen twee rollen geperst om een vel materiaal te produceren (rollercompactor/chilsonator). Wanneer een tablettenpers wordt gebruikt voor droge granulatie, beschikt het poeder wellicht niet over voldoende natuurlijke stroming om het product gelijkmatig in de matrijs te voeren, wat leidt tot variabele dichtheden. Bij rollercompactie (granulator-compactor) wordt een schroefboor-toevoersysteem gebruikt dat consequent een gelijkmatige hoeveelheid poeder tussen twee drukrollen aflevert. Het poeder wordt gecompacteerd tot een lint of kleine pellets tussen deze rollen en vermalen in een low-shear molen. Wanneer het product correct is gecompacteerd, kan het door een molen en menginstallatie worden gevoerd voordat de tablets worden gecomprimeerd.

Natte granulatie: Het toevoegen van een vloeibare oplossing aan poeder is een proces waarbij een mengsel van droge primaire poederdeeltjes wordt samengevoegd met behulp van een granulatievloeistof. De vloeistof bevat een oplosmiddel dat vluchtig moet zijn, zodat het kan worden verwijderd bij het drogen, en niet giftig mag zijn. Typische vloeistoffen zijn water, ethanol en isopropanol, afzonderlijk of gecombineerd. De vloeibare oplossing kan op basis van water (veiliger) of op basis van oplosmiddel zijn. Water dat door het poeder wordt gemengd, kan verbindingen vormen tussen poederdeeltjes die sterk genoeg zijn om de deeltjes aan elkaar te hechten. Wanneer het water echter opdroogt, kan het poeder uit elkaar vallen. Daarom is water niet altijd sterk genoeg om een hechting te vormen en te behouden. In dat geval is een vloeibare oplossing met bindmiddel vereist. Wanneer het oplosmiddel/water is gedroogd en het poeder een massa met grotere dichtheid heeft gevormd, wordt het granulaat vermalen. 

Het proces kan erg eenvoudig of erg complex zijn, afhankelijk van de eigenschappen van het poeder en de beschikbare apparatuur. Bij de traditionele natte granulatiemethode wordt de natte massa door een zeef gevoerd. Zo worden natte korrels gevormd die dan worden gedroogd. In een volgende zeeffase worden agglomeraten van korrels dan gebroken. Organische oplosmiddelen worden gebruikt bij de verwerking van watergevoelige geneesmiddelen, als alternatief voor droge granulatie of wanneer een snelle droogtijd is vereist. Direct comprimeren is niet de beste technologie voor tal van actieve stoffen, daarom is natte granulatie nog steeds een methode die de voorkeur geniet. Zelfs als de actieve stof gevoelig is voor hydrolyse, elimineert de moderne apparatuur (bijvoorbeeld een wervelbed) alle problemen bij natte granulatie.

Tot slot omvat natte granulatie de productie van een korrel door toevoeging van vloeibare bindmiddelen aan het poedermengsel. Zowel continue directe compressie (CDC) als continu mengen voor droge granulatieprocessen omvat het individueel laden en nauwkeurige toevoer van het actieve farmaceutische ingrediënt (API) en tal van hulpstoffen in een continue menger.

Granulatietechnologieën

GEA biedt engineeringservices, complete productie-/procesinstallaties en afzonderlijke machines voor vaste producten voor orale toediening aan klanten in de farmaceutische industrie. GEA levert beproefde oplossingen voor de moeilijkste toedieningsvormen, zoals oncologische geneesmiddelen, MUPS-tablets (pelletsystemen met meerdere units), bruistabletten en meerlagige pellets. Als experts op het vlak van containment bieden we bovendien het ruimste assortiment van oplossingen voor gesloten verwerking, op basis van onze ongeëvenaarde ervaring met risicoanalyse voor containment om de meest geschikte oplossing te bieden. In het volgende deel worden verschillende granulatieprocessen geïntroduceerd, wordt een objectieve vergelijking tussen de processen gemaakt en wordt objectief advies gegeven over de voordelen van elk systeem.

Eenpotprocessor

UltimaPro Single Pot Processors

Een mixer/granulator die korrels in dezelfde apparatuur droogt zonder ze vooraf te lossen, is algemeen bekend als een eenpotprocessor (of Single Pot Processor). De granulatie gebeurt in een normale high-shear processor, maar de vorming van brokken moet worden voorkomen, aangezien deze niet kunnen worden afgebroken voor het drogen. Er zijn diverse opties voor drogen in eenpotprocessors. Het basisprincipe voor drogen steunt op de toepassing van een vacuüm in de kuip, zodat de verdampingstemperatuur van de granulatievloeistof wordt verlaagd. De traditionele warmtebron komt van de verwarmde wanden van de droger. De warmteoverdracht is afhankelijk van het oppervlak van de wanden van de droger en het verwerkte productvolume. Deze directe verwarmingsmethode is dus erg doeltreffend voor kleine batches, organische oplosmiddelen of kleine hoeveelheden vloeibare bindmiddelen. 

De toevoeging van stripping gas in de pot maakt het mogelijk een erg laag vochtgehalte te verkrijgen (alleen vereist voor specifieke toepassingen). Een kleine hoeveelheid gas wordt onderaan in de apparatuur gevoerd en stroomt door het productbed, waardoor damp doeltreffender kan worden verwijderd. Aangezien de verwarmde wand echter de enige bron van droogenergie is, is lineaire schaalvergroting niet mogelijk. Dit probleem wordt nog groter als het te verwerken materiaal hittegevoelig is (aangezien de temperatuur van de wand dan beperkt is), als water wordt gebruikt als granulatievloeistof (water heeft een relatief hoog kookpunt onder vacuüm en een hoge verdampingswarmte in vergelijking met organische oplosmiddelen) en bij gebruik voor productie op grotere schaal (de oppervlak/volume-verhouding neemt af naarmate het volume stijgt).

Microgolfenergie kan worden gebruikt om deze beperkingen te elimineren. Dit levert een andere energiebron op en biedt bovendien het voordeel, voor organische oplosmiddelen, dat alleen zuiver organische dampen moeten worden verwerkt aan de uitlaatzijde, en geen mengsel van oplosmiddel en grote volumes procesgas, zoals nodig zou zijn bij de meeste andere natte granulatietechnologieën.

Sproeigranulatie met wervelbed

Farma Product gesloten wervelbed R&D

Granulatie kan worden uitgevoerd in wervelbedden uitgerust met sproeikoppen. Hoewel jarenlang de voorkeur werd gegeven aan sproeien van bovenaf, zijn de voordelen van tangentiële sproeisystemen intussen duidelijk geworden. Het belangrijkste voordeel is de locatie van het sproeikop, die zich in een gebied bevindt met aanzienlijk hogere schuifkrachten, waardoor nu formulaties kunnen worden verwerkt die voorheen alleen konden worden gegranuleerd in high-shear processors. Bovendien zorgt de introductie van de nieuwe FlexStream™ wervelbedden ervoor dat schaalvergroting probleemloos kan worden uitgevoerd. De voorbije jaren zijn wervelbedden aanzienlijk verbeterd, als antwoord op de concurrentie van eenpottechnologie. Gesloten materiaalhantering is nu mogelijk met een gesloten schakel met upstream- en downstream-apparatuur. Bovendien is volautomatische reiniging (CIP) in wervelbedden met roestvrijstalen filters nu zodanig geëvolueerd dat het de vergelijking met wat kan worden verkregen in een eenpotprocessor makkelijk kan doorstaan.

Fluidized Spray Drying (FSD)

Sproeidroger PharmaSD definitief

Via FSD worden korrels uit een vloeistof geproduceerd in een proces met slechts één stap. Een mogelijkheid is de actieve stof in de primaire productie te produceren als korrels, zodat deze slechts hoeft te worden vermengd met hulpstoffen die geschikt zijn voor directe compressie voor secundaire verwerking. Dit kan alleen worden uitgevoerd met kleverige actieve stoffen (in natte toestand). Anders moet een bindmiddel worden toegevoegd. Een ander mogelijk gebruik van FSD-technologie is alle ingrediënten te mengen in een oplossing of suspensie en korrels te produceren in één enkele stap. Tijdens het FSD-proces wordt de aangevoerde vloeistof boven aan de toren verstoven in een gelijklopende modus. Wanneer de vloeistof is verdampt, verlaten de gevormde deeltjes de droogkamer samen met de afgevoerde lucht. Deze deeltjes worden dan gescheiden in een cycloon of filter en opnieuw in de droogkamer gevoerd, waar ze in contact komen met natte druppels en agglomeraten vormen. Wanneer deze agglomeraten een bepaald gewicht bereiken, kunnen ze de toren niet meer langs boven met de afgevoerde lucht verlaten, maar vallen ze omlaag in het geïntegreerde wervelbed op de bodem van de droogkamer. Hier worden ze gedroogd en afgekoeld voordat ze worden gelost. Dit type apparatuur is echter moeilijk te reinigen, vooral het externe leidingwerk, wanneer wordt overgeschakeld naar een ander product. Daarom zijn systemen ontwikkeld waarbij het externe leidingwerk niet in contact komt met het product.

Geïntegreerde high-shear granulatie en drogen via wervelbed

Pharma Technology Granulation
Batch Granulation

Dit is de meest gebruikte configuratie op industriële schaal voor de productie van farmaceutische korrels. Met dit systeem is eveneens een volledige integratie van de upstream- en downstream-apparatuur mogelijk. Bovendien omvat het een natte molen tussen de granulator en de droger. Met moderne besturingssystemen is het eenvoudig om een tweede batch in de high-shear granulator te laden terwijl de vorige batch wordt gedroogd in het wervelbed voordat deze batch wordt ontladen. Alle apparatuur kan ter plaatse worden gereinigd in een enkel automatisch proces.

Smeltgranulatie: Bij smeltgranulatie wordt de bindmiddeloplossing van een standaard natte granulatieproces vervangen door een bindmiddel dat kan worden gesmolten. Dit bindmiddel kan worden toegevoegd in gesmolten vorm, maar het high-shear proces biedt het voordeel dat het bindmiddel in vaste toestand kan worden toegevoegd. Smelten wordt verkregen door de energie die wordt toegevoegd via de mengfunctie en de verwarmde mantel van de kuip.

Bruisende producten: Een erg kleine hoeveelheid water wordt toegevoegd om de bruisreactie te starten: er komt wat koolstofdioxide vrij tijdens de granulatie, maar er wordt ook water geproduceerd als reactieproduct. Dat water werkt dan als granulatievloeistof en produceert meer koolstofdioxide en ook meer water. Op een bepaald punt moet dit sneeuwbaleffect worden gestopt door het droogproces te starten en het water te verwijderen. Dat kan gebeuren met een high-shear granulator, waarna de vloeistof wordt gedroogd door het materiaal aan het einde van het granulatieproces te ontladen in een voorverwarmde wervelbeddroger.

Continue granulatie

Consigma 25

Als gevolg van diverse initiatieven van regelgevende instanties om de productkwaliteit te verbeteren en het risico op mislukte producten te beperken, is er veel interesse in continue verwerking. Een dergelijk systeem bestaat meestal uit drie modules: een natte high-shear granulatiemodule, een gesegmenteerde droogmodule en een module om korrels te conditioneren. In de granulatiemodule worden droge ingrediënten, individueel of vooraf gemengd, gedoseerd in de continue high-shear granulator. Na een kort segment voor droge menging wordt de granulatievloeistof toegevoegd, zodat elk deeltje dezelfde hoeveelheid vloeistof krijgt. Het gehele natte granulatieproces vindt plaats binnen enkele seconden en met slechts enkele gram product in het proces op een gegeven moment, waardoor sneller kan worden opgestart en geen product verloren gaat. De deeltjesgrootte kan worden aangepast door het werkniveau in de granulator te wijzigen. Dit leidt tot een continue stroom van natte korrels met een constante kwaliteit en dichtheid die wordt overgedragen naar de droger. Er zijn geen te grote agglomeraten en nat malen is dus ook niet nodig.

De droogmodule, gebaseerd op het principe van een wervelbed, splitst de continue stroom korrels in pakketten van 1,5 kg. Elk pakket wordt in een afzonderlijk segment van de droger gedroogd. Wanneer de inhoud van een segment het gewenste vochtgehalte bereikt, wordt het segment geleegd en wordt de inhoud doorgestuurd naar de module voor conditionering van korrels en opnieuw gevuld met een nieuw pakket met natte korrels. De droogcurve van elk pakket wordt opgevolgd. In de module om korrels te conditioneren kunnen de gedroogde korrels worden gemeten op kritische kwaliteitskenmerken zoals distributie van deeltjesgrootte, vochtigheidsgraad en gehaltespreiding. Op elk moment wordt slechts 6-9 kg verwerkt. De potentiële hoeveelheid voor productverlies is dus minimaal. Dankzij het kleine formaat en de modulaire constructie kan deze eenheid snel worden opgezet, kan schaalvergroting eenvoudig worden uitgevoerd en kan deze gemakkelijk worden geïnstalleerd bij bestaande apparatuur.

Meer dan een granulator

Voor volledige conformiteit met de nationale en lokale voorschriften en de voorschriften binnen het bedrijf, biedt GEA een assortiment opties voor emissieregeling, inclusief recuperatiesystemen voor oplosmiddelen, afvoerfilters en installaties met volledige containment. Indien nodig kunnen we apparatuur leveren die explosieveilig en schokbestendig is conform de normen. Onze expertise op het vlak van high-shear granulatorinstallaties en granulatie- en droogprocessen is gebaseerd op onze ruime ervaring en lange geschiedenis in onderzoek en ontwikkeling. Met installaties wereldwijd en letterlijk duizenden uitgevoerde tests, hebben we een solide basisexpertise opgebouwd en weten we wat de farmaceutische industrie nodig heeft. We hebben de perfecte oplossing voor uw granulatietoepassing.    

Terug