Vriesdrogen LYOPLUS™ PAT voor farmaceutische vriesdrogers

LYOPLUS™ massaspectrometer is een multifunctioneel meettoestel voor farmaceutische vriesdrogers dat geld en tijd bespaart. Het systeem kan naast bestaande PLC/SCADA-systemen werken als alleenstaande unit of volledig worden geïntegreerd in het besturingssysteem. Het systeem kan ook onafhankelijk worden bediend als bewakingssysteem zonder dat gekwalificeerde processen worden belemmerd.

De LYOPLUS™ massaspectrometer levert essentiële gegevens vanuit de vriesdroger zelf, waaronder: de detectie van zeer kleine lekkages van siliconenolie in de droger; de mogelijkheid om het vochtgehalte in de vriesdroogkamer op te volgen; identificatie van het primaire en secundaire droogproces; en een veel eenvoudigere en snellere detectie van lekkages.

Detectie van siliconenolie

Het belangrijkste voordeel van het systeem is dat het erg kleine sporen van siliconenolie in de droger kan detecteren. Siliconenolie wordt gebruikt om de vereiste warmte-energie over te dragen naar het product. Na jarenlang gebruik en vele cycli kunnen de zware omstandigheden in de droger kleine lekken veroorzaken. Als gevolg kan de olie het eindproduct verontreinigen.

Wanneer een lek in het circulatiesysteem een bepaalde omvang heeft bereikt, wordt deze verontreiniging gedetecteerd tijdens het testen van het eindproduct voor kwaliteitscontrole. Die specifieke batch gaat uiteraard verloren maar er rijzen onmiddellijk ook vermoedens over de zuiverheid van voorgaande batches.

Met LYOPLUS™ is het echter mogelijk zelfs kleine sporen van siliconenolie te detecteren die in de droger lekken tijdens de bedrijfscyclus. De rest van het product loopt geen gevaar, aangezien het lek onmiddellijk wordt gedetecteerd.

Vochtgehalte

Het LYOPLUS™-systeem kan ook het vochtgehalte in de droogkamer tijdens de droogcyclus bewaken. Bij het begin van het droogproces wordt de kamer gevuld met verzadigde waterdamp, terwijl het water snel uit het product wordt verwijderd. In latere fasen daalt het vochtgehalte in de kamer echter aanzienlijk. LYOPLUS™ meet deze daling erg nauwkeurig en correleert de meting aan het werkelijke gemiddelde vochtgehalte van het product in de proefbuizen. Deze informatie kan worden gebruikt om droogrecepten te verfijnen en onnodige droogtijd te voorkomen. Een van onze klanten heeft een tijdwinst van drie uur per cyclus gemeld, wat meer productiviteit en minder stroomverbruik oplevert.

Een bijkomend voordeel is dat de droogcurve van het product kan worden voorspeld via het vochtgehalte in de kamer. Het drooggedrag voor elke batch kan worden vergeleken met een 'gekwalificeerde batch' om te bevestigen dat het proces normaal verloopt.

 

Lektests van de kamer

Om elke verontreiniging via een lek in het systeem te voorkomen, moet na elk kritisch proces, bijv. na sterilisatie, verplicht een lektest worden uitgevoerd. Deze lektest kan tot vier uur duren, afhankelijk van het uitgevoerde soort test, wat zorgt voor minder productiviteit en meer energieverbruik om de nodige testomstandigheden te creëren. Met LYOPLUS™ kan de tijd voor deze standaardprocedure echter beperkt worden tot ongeveer een uur, dankzij de erg hoge gevoeligheid van het toestel.

Als een lek wordt gedetecteerd tijdens de test, moet een lektest met helium worden uitgevoerd om de bron van het lek op te sporen. Met standaard externe apparatuur voor lektests met helium kan het soms uren duren om de test op te zetten. LYOPLUS™ is echter permanent aangesloten op het systeem, waardoor de lektest met helium onmiddellijk kan beginnen. Zo kunnen lekken veel sneller worden gedetecteerd en kan waardevolle tijd worden bespaard.

Technische gegevens

LYOPLUS™Type 1Type 2Type 3
Bewaking van verontreinigingJa
Verificatie eindpunt drogenJa
DichtheidsproefJa
WerkingVrijstaandGeïntegreerd
PLC-update vereistNeeNee-
SCADAProcess EyeWinCCFALCO*
MeertaligNeeJa
21 CFR Deel 11NeeJa
Auditspoor, GebruikerslogNeeJa
BatchrapportNeeJa
Gegevens exporterenJa
AansluitingDrievoudige klem of op verzoek klant (<3d)
IQ/OQJa
Pc-hardwareLaptopDesktopDesktop of server
Netvoeding240 V / 115 V ; 50/60 Hz
DraagbaarBeperktNeeNee

Detectie van lekken van siliconenolie in vriesdrogers met LYOPLUS™

Het kan meerdere cycli duren voordat een klein lek van de leidingen met siliconenolie in farmaceutische vriesdrogers wordt gedetecteerd. Dat vormt dus een grote bedreiging voor de productveiligheid en voor de zuinige werking van een dergelijke installatie. Een correct gemonteerde massaspectrometer biedt een niet-indringende manier om sporen van siliconenolie vanaf 1 ppm te detecteren. Bovendien zijn met het systeem verbeterde lektestprocedures mogelijk en kan het ook als PAT-tool worden gebruikt voor verbeterde procescontrole.

Introductie

Vriesdrogen wordt al jarenlang gebruikt bij de productie van parenterale geneesmiddelen om thermisch labiele moleculen te stabiliseren. Doordat er steeds meer grotere moleculen zijn, zal vriesdrogen steeds meer worden gebruikt omdat het de zachtste manier is om een vloeibare formulatie om te zetten in een stabielere vaste stof.

Vanuit een technisch standpunt is het typische proces erg ruw en veeleisend voor de installatie. Nadat elk onderdeel van de volledige droger dat potentieel in contact komt met het product is gereinigd, wordt het blootgesteld aan verzadigde stoom met een temperatuur van 127°C, wat overeenkomt met een overdruk van ~1,5 barg. Wanneer de proefbuizen zijn geladen, wordt de droger vacuüm getrokken tot 0,05 mbar terwijl de legplanken en ijscondensor worden gekoeld tot temperaturen die meestal schommelen rond -85°C. Diverse soorten siliconenolie worden gebruikt om de vereiste warmte-energie in en uit de droger te voeren. Als gevolg van deze ruwe omstandigheden, en na vele cycli, kunnen er kleine lekken ontstaan in het circulatiesysteem voor siliconenolie. In dit artikel worden de meest kritische gebieden geïdentificeerd waar lekken kunnen ontstaan en wordt een systeem voorgesteld om kleine hoeveelheden siliconenolie in het systeem te detecteren. Er wordt ook een nieuw en verbeterd innovatief design voorgesteld, dat het risico op lekken tot een minimum beperkt.

In de technische zone in de warmtewisselaars wordt siliconenolie op de vereiste temperatuur gebracht en vervolgens in het systeem gepompt. Het is uitermate belangrijk dat de legplanken gelijkmatig worden verwarmd/gekoeld. Vanuit een technisch standpunt is het een uitdaging om de legplanken zo licht mogelijk te bouwen en tegelijk een gelijkmatige temperatuur en een effen oppervlak van alle legplanken te garanderen. De legplanken bewegen omhoog en omlaag tijdens het laden, lossen en wanneer de proefbuizen aan het einde van de droogcyclus worden gesloten. Dit betekent dat de buizen die de siliconenolie naar de legplanken voeren, zodanig moeten worden gebouwd en gelegd dat ze zo weinig mogelijk doorbuigen, wat barsten in de buizen zou kunnen veroorzaken.

In oudere modellen van vriesdrogers ontstaan na vele cycli kleine barstjes. Via deze barstjes kan siliconenolie ontsnappen in de droogkamer. Aanvankelijk zijn deze barstjes relatief klein en veroorzaken ze geen systeemstoringen. Het is dus mogelijk dat verschillende batches zijn geproduceerd voordat het probleem tijdens de kwaliteitscontrole toevallig wordt ontdekt bij analyse van de geproduceerde proefbuizen. Die batch moet dan wellicht worden vernietigd, maar er is weinig garantie dat er geen onaanvaardbare hoeveelheden siliconenolie aanwezig waren in voorgaande batches. Daarom zou het nuttig zijn een methode te hanteren waarbij sporen van siliconenolie kunnen worden gedetecteerd op het moment dat het eerste lek ontstaat.

Haalbaarheidsstudies: detectie van sporen van siliconenolie

Als detectiemethode werd massaspectroscopie gekozen omdat deze methode erg gevoelig is. Vierpolige massaspectrometersystemen worden vaak gebruikt om kritische processen te bewaken en resterend vuil te detecteren. Het werkprincipe is gebaseerd op elektron-impact ionisatie, de scheiding van de gevormde ionen in een elektromagnetisch veld, en de detectie ervan. Bij eerdere proeven werd het principe van de methode bewezen en werd de te evalueren gevoeligheid bepaald. Een MKS Vision 2000-P massaspectrometer, zoals te zien in afbeelding 2, werd aangesloten via een standaard flens met een LYOVAC™ FCM-2 vriesdroger geïnstalleerd in het testcentrum bij GEA Lyophil in Hürth (Duitsland).

Wanneer siliconenolie in de massaspectrometer wordt gevoerd, wordt de molecule afgebroken in diverse fragmenten. Door de kenmerken van de fragmenten te detecteren, kunnen sporen van siliconenolie worden gevonden. Tijdens de tests werden verschillende soorten siliconenolie gebruikt. Aangezien KT5 (Bayer AG) de laagste dampdruk heeft, werd dit gebruikt voor alle metingen. Na de proeven werd een kenmerkende piek bij 73 AMU vastgesteld. Bovendien werden nog andere soorten siliconenolie, die aanwezig kunnen zijn in een vriesdroger, getest. Hoewel de olie die meestal wordt gebruikt voor siliconisatie van afsluiters een kenmerkende piek bij 56 AMU opleverde, leverde onderhoudsspray op basis van siliconen - die meestal wordt gebruikt om bewegende delen te smeren in laad- en lossystemen - een kenmerkende piek bij 58 AMU op.

Aangezien de kenmerkende piek bij een massa van 73 AMU het soort oliën weerspiegelt dat wordt gebruikt in de temperatuurcycli van een vriesdroger, werd dit signaal gebruikt voor verdere metingen.

In een volgende stap werd 2 mg siliconen toegevoegd aan een proefbuis, die werd afgesloten met een afsluiter en op zijn plaats werd gehouden door de bovenste legplank. Wanneer het gewenste vacuümniveau werd bereikt, werd de bovenste legplank opgeheven. Als gevolg sprong de afsluiter eraf en verdampte de olie in de vriesdroger. Na enkele seconden werd een signaal gedetecteerd.

Tijdens een volgende simulatie werd 100 mg KT5 toegevoegd aan een klein buffervolume in de droogkamer met een legplankoppervlak van 40 m². De test bevestigde opnieuw het kenmerkende signaalpatroon van siliconenolie.

 

Metingen in productie-eenheden

Lyophil_LYOVAC_FCM400D
Het detectiesysteem werd op vriesdrogers van het formaat voor productie gemonteerd.
EenheidOppervlaktelegplanken m³Volumekamer m³mg
LYOVAC™ FCM 20,10,080,4
LYOVAC™ GT 100,80,211
LYOVAC™ GT 300-D24,89,145
LYOVAC™ FCM 400-D206,130
LYOVAC™ FCM 500-D4412,260

Twee van deze LYOVAC™ vriesdrogers werden geïnstalleerd bij GEA, terwijl de andere twee productie-eenheden werden geïnstalleerd in Europese productievestigingen van twee farmaceutische multinationals.

Er moet rekening worden gehouden met dynamische effecten als gevolg van de grotere afmetingen van drogers voor productie. Om een betere gevoeligheid te verkrijgen, gebeurt de meting wanneer de schotelklep tussen de droger en de condensor dicht is.

Om de gevoeligheid te bepalen, werd besloten dat het signaal zou worden gemeten nadat de kamer was verontreinigd met een bekende hoeveelheid siliconenolie die minstens 5 keer hoger ligt dan de gemiddelde gedetecteerde achtergrondruis. Na 12 uur vacuüm lag de achtergrondruis net boven 0,2 ppm, zodat verontreiniging van siliconenolie veilig kon worden gedetecteerd tot 1 ppm.

Evaluatie van verdere mogelijkheden

Een lektest uitvoeren is een standaardprocedure om de integriteit van een vriesdroogkamer te garanderen. Voor de test moet de kamer vacuüm worden getrokken tot een vooraf bepaalde druk, moeten alle kleppen dicht zijn en moet de drukstijging worden opgevolgd. Om een betekenisvolle meting te verkrijgen, wordt dit vaak twee tot vier uur uitgevoerd. Dat kan veel sneller met een gemonteerde massaspectrometer. Voordat de kamer vacuüm wordt getrokken, wordt de kamer gespoeld met stikstof. Wanneer het gewenste vacuüm is verkregen, worden alle kleppen gesloten en wordt de samenstelling van het resterende gas (>99% stikstof) opgevolgd. Als gevolg van kleine lekken - die aanwezig zijn in elke vriesdroger op industriële schaal - stroomt lucht in de vriesdroger, wat kan worden gedetecteerd door de stijging van het zuurstofgehalte op te volgen.

Vooruitzichten

Er is een model ontwikkeld voor de kwantitatieve analyse van de zuurstofsignalen. Omwille van de gevoeligheid en de snelle respons kan het instrument ook worden gebruikt om de locatie van lekken in de kamer te bepalen.

Bovendien kan de spectrometer ook het watergehalte in de vriesdroogkamer detecteren. Dit systeem kan dus worden gebruikt als PAT-tool voor bewaking van de droogcyclus en voor de veilige en niet-invasieve detectie van de eindpunten van primair en secundair drogen.

Deze methode is momenteel geïnstalleerd in twee vriesdrogers in de productie van farmaceutische multinationals, terwijl meer bedrijven het potentieel van de methode evalueren.

Referenties

1. Handbook of Vaccuum Technology, Karl Jousten, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; Editie: 1. (17. September 2008)
2. NIST Chemistry WebBook, NIST (National Institute of Standards and Technology) Standard Reference Database Number 69, http://webbook.nist.gov/chemistry door Uwe Meissner, MKS, München, Duitsland, Dr. Harald Stahl, Senior Pharmaceutical Technologist bij GEA en Daniel Steinkellner, Process Engineer, GEA Group.