錠剤圧縮の最適化

ただし、実際の医薬品製造環境では、特定の打錠機を使用して生産できる錠剤の数に関して、ステーション数の果たす役割はそれほど重要ではありません。医薬品の錠剤のほとんどは、打錠機の最大圧縮速度で生産されることはありません。というのも、回転速度が高いと、許容できる品質の錠剤を生産できないからです。キャッピング、スティッキング、ラミネーションなどの不具合が発生し、錠剤は重量と含有量の違いに影響を受けやすくなります。多くの場合、打錠機の回転速度を抑えると、このような問題を回避できるようになります。したがって、回転速度を抑えることと、規格外れの錠剤が減少することとの間には、単純な関係が見られます。

偏心式打錠機または、低速運転の小型の回転式打錠機は錠剤の開発時に使用するのが一般的です。多くの場合、開発工程では、硬さ、崩壊時間、安定性、砕けやすさなど、錠剤特性の最適化を重視します。打錠工程自体にあまり注意を払わなければ、本格生産時にまったく異なる運用パラメータが使用されます。一般に、打錠の問題が発生するのは、スケールアップ中、及び高速の生産規模の機器を使用するときです。この現象について、以下で錠剤キャッピングを例にして説明します。

ある物質が圧力荷重にさらされると、さまざまな形で反応が起こります。

• 例えば、モデリング物質が機械的なエネルギーにより変形した場合、その塊はそれ以上外力がかからなくなっても、その形状を維持します。これを塑性変形能といいます。
• ばねが機械的に変形した場合、それ以上外力がかからなくなると初期の状態に戻ります。これを弾性変形能といいます。
• 例えば、コーンフレークに機械的な荷重がかかると、脆性破壊という現象が発生します。
• さらに、粘弾性 (前述の反応の組み合わせ) が発生する可能性があります。これは、時間的依存性に応じて塑性と弾性のいずれかの性質を示す物質です。この現象の実例として、自転車のタイヤをハンドポンプで膨らませる場面を思い浮かべてください。荷重をゆっくりとかけると、ピストンが下に押され、タイヤに空気が入ります。ピストンを押す速度が速すぎると、タイヤに空気が入らず、ポンプは弾性的に反応します。

錠剤がどの程度キャッピングを起こしやすいかは、個々のコンポーネントの変形動作によって決まります。塑性的に変形する物質または脆性破壊を受ける物質を使用すると、リスクは低くなります。ただし、錠剤製剤に弾性的に変形する物質または粘弾性の変形を示す物質が含まれる場合、特に急速に荷重がかかると、高い確率でキャッピングが発生します。API (active pharmaceutical ingredient: 医薬品活性成分) 自体がこの反応を示し、高濃度の錠剤に組み込む必要がある場合、状況は悪化します。医薬品添加剤を適切に選択すれば、ほとんどすべての場合、キャッピングは完全に回避できます。ただし、圧縮後に、錠剤の内部構造で吸収できないほどの弾性エネルギーが蓄積される場合は、常にキャッピングが発生します。

添加剤の選択以外に、打錠よりも前の工程も錠剤のキャッピング発生傾向に影響を及ぼします。直接打錠の場合、使用される物質の圧縮特性のみで、キャッピングの可能性の程度が決まります。直接打錠に関連するもう一つの問題は、細粒の割合が高いことです。この場合もまたキャッピングの傾向が高まります。これとは対照的に、湿式造粒の場合は、造粒時にバインダがどの程度均一に分散されるかによってキャッピングが最小限に抑えられます。したがって、噴霧造粒によって生産された細粒のほうが、強力ミキサー造粒機を使用して生産されたものよりも一般にキャッピングの可能性は小さくなります。

キャッピングのもう一つの原因は、主圧縮時に圧縮され閉じ込められた空気です。完全弾性反応の結果として、最終的に錠剤が粉砕されます。物質がオープンポアであるほど (通常、かさ密度の低さによって識別できます)、その物質に含まれる空気の量も増えます。この空気の大半は、予圧縮時に除去する必要があります。なお、ここでの問題は、打錠速度が高速になることで、利用可能な時間が少なくなることです。この状況を改善するために、さまざまな打錠機メーカが幅広いコンセプトを開発しており、打錠機の速度は 4 倍まで高速化できます [1]。

打錠機ロータの直径が X cm の場合、1 回の回転中にダイが S = X * π cm の距離をカバーします。周速度 (V) の計算 (単位 m/s で測定) は、V = S * rpm/60 (rpm は 1 分あたりの回転数) の式で求められます。m/s で速度を定義するには、求めた値を 60 で割る必要があります。

キャッピングの問題を回避するために打錠機を低い回転速度で運転する場合は、周速度の減速と見なされます。つまり、打錠機を特定の周速度以下で運転すると、キャッピングを防止できます。したがって、ある製剤でキャッピングが発生しやすい場合は、加圧成形ステーションの数を増やすだけでは 1 時間に生産される錠剤の数を増やすことができません。(いくつかのメーカで提供される) ダイ間の距離を縮めるだけで、生産力を向上できます (表 I) [2、3]。

打錠機 A は基準です。打錠機 B は同一です。ただし、大きいロータを備えています。打錠機 C には打錠機 B と同じロータがあります。ただし、単一のダイ間の距離を縮めることによって加圧成形ステーションの数が増えています [2、3]。キャッピングのために、最大の周速度が 2.5 m/s であると想定すると、その結果、大きい打錠機 (B 及び C) は、打錠機 A よりも回転速度を落として運転する必要があります。線形相関の結果として、打錠機 B の場合、加圧成形ステーションの増加数の効果が打ち消されます。打錠機 C で達成した生産力の向上は、単一のダイ間の距離を縮めた結果です。

通常、研究開発から生産へのスケールアップ中に製剤を変更してキャッピングの発生を抑えることはできません。また、ほとんどの場合、わずかな調整だけで上流工程を最適化できます。タレットの回転数を削減し、その結果、周速度が減少する以外に、他の 2 つのオプションのみが残ります。一方では、大型のヘッドのパンチを使用でき、もう一方では、上部のパンチを主圧縮後にゆっくりと格納できます。多くの場合、その結果として、蓄積されたエネルギーが上部のパンチに伝わり、キャッピングによる錠剤の破壊が回避されます。

各打錠工程では、一定重量の錠剤を生産することを目指しています。なお、供給材料の密度の変化、部分的または不完全なダイの充填の結果として、常に重量のばらつきが発生します (許容可能な重量のばらつきレベルは該当する薬局方に明記されています)。供給材料が造粒または圧縮で生産される場合、重量のばらつきの恐れは少なくなります。理想的には、供給材料の組成は単一の粒子特性で決定すべきです。ただし、供給材料の粒子径や密度分布が幅広い場合、分離、及び次の重量 (錠剤の含有量も) のばらつきのリスクが高くなります。このようなリスクを最小限に減らすには、打錠機と供給材料を機械的に切り離して、分離のリスクを最小化します。さらに、供給材料を単位作業間で自由落下させるのは避けるべきです。

キャッピングと同様に、含有量の変化は、より高速な打錠機の速度でさらに顕著です。回転速度が高まると、制限速度も高くなります。つまり、ダイが充填機の下にとどまる時間が少なくなります。これで、打錠速度が高まると、供給材料の流動性に対する要求が高くなります。代わりの方法として、各粉末の流動率に対応する最大周速度を課して均一なダイ充填を保証します。

流動性を特徴付ける方法はさまざまです。例えば、Hausner 要因を使用したり、安息角を算出する方法などがあります。また、主流の工程を開発するうえで重要なタスクの 1 つは、供給材料の流動性を大幅に向上することです。詳細な検討については、この記事では触れませんが、一般に、機械的エネルギーを最大限に使用して物質を造粒すると同時に、塊の形成及び固化を最小限に抑えるよう、全力で取り組む必要があります。この物質は下流処理時に再度製粉する必要があります。その結果、微粉の発生量が増加し、流動性不良が発生します。

研究開発から生産へのスケールアップ時に、通常、非常に狭い範囲内で上流工程のみを最適化できます。ただし、多くの場合、「強制的充填」の手法を使用すれば、この状況を改善できます。ダイが充填機の領域に到達する前に下パンチを格納する場合、物質が重力によってダイに入ります。ただし、強制的充填を使用すると、下パンチがダイテーブルと同じ高さになります。下パンチは、充填機下の目標位置に引き込まれます。真空状態が生み出されるため、この物質はダイに吸い込まれます。その結果、物質が最適に流れない場合でも、高速な加圧形成速度を使用できるようになります。

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