Con la fornitura di una linea di produzione completa per l'oncologia a un cliente in India da parte di GEA, non sono state garantite soltanto la salute e la sicurezza degli operatori, conformemente agli standard riconosciuti a livello internazionale, ma la società ha anche aumentato la produzione, ridotto i tempi ciclo e implementato una soluzione di contenimento all'avanguardia.

Produzione di forme di dosaggio solido in ambiente di contenimento


L'aspetto del contenimento sta diventando sempre più importante nella produzione di forme di dosaggio solido. I principi farmaceutici attivi (API) sono sempre più efficaci e oltre il 50% delle nuove sostanze chimiche (NCE) è classificato come altamente attivo; al contempo, la salute e la protezione degli operatori in tutto il mondo è sempre più al centro dell'attenzione. Inoltre, il labirinto dei componenti hardware disponibili e l'enorme varietà di soluzioni di contenimento hanno reso sempre più difficile selezionare le apparecchiature più adatte per il compito specifico.

Questo è stato il problema che Zydus Cadila, produttore farmaceutico innovativo a livello globale con sede ad Ahmedabad, India, ha dovuto affrontare per migliorare i suoi processi di produzione di forme di dosaggio solido orale di composti farmaceutici altamente attivi. Avendo in programma di utilizzare apparecchiature ad alto contenimento, la società si è rivolta a GEA. Fornendo processori single-pot all'industria farmaceutica da più di 25 anni, GEA è leader nel settore e vanta un'esperienza comprovata di integratore di sistemi per progetti single-pot ad alto contenimento per applicazioni in oncologia e nel campo degli ormoni.

GEA non vanta solo una lunga esperienza e una profonda e ineguagliata conoscenza del settore del contenimento ma ha anche costruito numerosi impianti simili per la produzione di volumi ridotti in Europa; questo è stato il fattore decisivo per Zydus Cadila, che ha ritenuto i processori single-pot UltimaPro la soluzione ideale, in grado di consentire la manipolazione sicura dei farmaci di classe 3 e 4 OEB (Occupational Exposure Band).

Considerazioni principali

È stato necessario soddisfare numerosi requisiti tecnologici fondamentali: Zydus Cadila aveva bisogno di unità di processo in grado di gestire i suoi composti farmaceutici altamente attivi senza esporre gli operatori a rischi per la sicurezza o la salute. In linea di principio, gli operatori non dovrebbero essere esposti nemmeno a una singola molecola nociva. In realtà, tuttavia, ciò è praticamente impossibile. Sono tre i fattori principali che indicano il grado di contenimento e, pertanto, il metodo di contenimento più appropriato: la natura e l'efficacia del principio attivo, il tipo di processo da eseguire e l'ambiente di lavoro degli operatori.

Di fronte a soluzioni non comprovate o dati basati su condizioni di prova non correttamente definite da parte di fornitori di apparecchiature non specializzati nel settore, GEA si distingue per fornire soluzioni mirate, basate sulla tecnologia della valvola split (GEA BUCK® Valve) di sua invenzione: l'azienda ha quindi formato un gruppo di lavoro ISPE (costituito da società farmaceutiche, società di progettazione e fornitori di sistemi di contenimento) che ha sviluppato una linea guida relativa alla procedura di prova accettata in cui sono definiti tutti i parametri discussi in precedenza.1 La procedura di prova accettata utilizza un lattosio di qualità definita, colloca l'apparecchiatura in un ambiente specifico (umidità, temperatura, numero di cambi d'aria) con una serie di filtri per la raccolta di campioni in posizioni precise. La prova prevede l'esecuzione del compito prescritto e la raccolta di campioni d'aria per 15 minuti. Dall'analisi dei filtri si ottiene la percentuale di lattosio in una determinata quantità d'aria, che rappresenta il grado di contenimento dell'apparecchiatura.

In Zydus Cadila, tutti i trasferimenti di prodotto nell'ambiente di produzione dovevano essere isolati in modo efficace per evitare la contaminazione del prodotto o dell'atmosfera circostante. Al termine del processo, e durante il cambio di prodotto, era necessario un ciclo clean-in-place (CIP) completamente validato per evitare qualsiasi contatto con il prodotto. Tutto il processo doveva essere conforme alle attuali norme di buona fabbricazione (cGMP) e, naturalmente, si doveva evitare qualsiasi perdita nella (costosa) fase di produzione. I punti seguenti illustrano importanti criteri esaminati durante la selezione del fornitore:

1. Prodotto

L'efficacia di una sostanza è generalmente caratterizzata dal limite di esposizione professionale (OEL) o dalla dose giornaliera ammissibile (ADI). L'ADI descrive la quantità assoluta di sostanza farmacologica specifica che un operatore può assorbire senza effetti negativi sulla salute. Analogamente, l'OEL indica la concentrazione massima di una sostanza farmacologica che può essere tollerata nell'aria della sala di produzione. I valori di determinate sostanze elencati nei libri di testo (ad esempio, 10 mg/m3 per il paracetamolo e 35 ng/m3 per l'etinilestradiolo) si basano su presupposti ben precisi e possano variare durante il ciclo di vita di una sostanza.2,3 Se dalla letteratura non è possibile ricavare l'OEL di una sostanza, il valore può essere calcolato matematicamente.4

L'efficacia di un farmaco può inoltre essere classificata da 1 (poco attivo) a 5 (molto attivo). Ciò consente di classificare le apparecchiature di produzione come adatte alla produzione di un composto di classe X e mostra chiaramente agli operatori l'efficacia della sostanza. Tuttavia nell'analizzare questo "semplice" sistema di classificazione, è necessario considerare due circostanze importanti: non è universale, dal momento che ogni società ha il proprio sistema di classificazione e, fattori come la diluizione con eccipienti e il numero di cicli/operazioni per turno, vengono raramente presi in considerazione.

2. Rischi correlati al contenimento

Durante la maggior parte del processo di produzione, il principio attivo rimane in macchine o contenitori ermetici. Il maggior rischio di perdita di materiale si verifica ogni volta che è necessario realizzare o interrompere un collegamento fra i componenti del sistema, quando occorre prelevare un campione e quando le macchine devono essere pulite al termine del ciclo di produzione. Tuttavia, anche negli impianti multi-prodotto più all'avanguardia esiste il rischio di contaminazione incrociata. La domanda cruciale è quale sia il livello di contaminazione incrociata accettabile e come sia possibile mantenerlo al di sotto dei limiti ammessi.

3. Contaminazione incrociata

I limiti di contaminazione incrociata accettabili sono dettati dall'attività dei prodotti. Per definizione la dose massima giornaliera del prodotto due deve contenere solo 1/1000 della dose minima giornaliera del principio attivo del prodotto uno. L'Agenzia europea per i medicinali (EMA) ha di recente pubblicato nuove linee guida sulla definizione dei limiti di esposizione per la salute da utilizzare nell'identificazione dei rischi nella produzione di diversi medicinali in strutture condivise.5 Modi comuni per ridurre il livello di contaminazione incrociata in impianti multi-prodotto sono sale di produzione separate, camere di compensazione e gradienti di pressione. Questi sono perfetti per i prodotti meno critici ma quando si tratta di sostanze altamente attive, un contenimento rigoroso è l'unico modo di proteggere sia la salute dell'operatore che l'integrità degli altri prodotti.

Componenti principali

Tecnologia farmaceutica Contenimento
Elevato contenimento nell'industria farmaceutica

La selezione del sistema di movimentazione del materiale per principi altamente attivi è di importanza fondamentale perché determina il risultato di contenimento dell'intero impianto, riducendosi a due scelte: acciaio inox o sistemi monuso. I recipienti per il trasporto alla rinfusa (IBC) con valvole a farfalla split sono i sistemi di movimentazione dei materiali usati più comunemente nella manipolazione di principi altamente attivi.6 Il materiale richiesto per un batch viene ad esempio caricato in un IBC nell'area di dosaggio, sotto una cappa a flusso laminare. L'IBC viene poi trasferito nell'area di granulazione dove, tramite una valvola a farfalla split, viene collegato a una stazione di scarico. La materia prima una volta macinata per eliminare eventuali grumi, viene caricata nel granulatore per gravità o con sistemi di trasporto a depressione.

Esistono diverse opzioni di granulazione. Con principi ad alta tossicità, solo una ridotta percentuale della formulazione è "attiva". Queste ricette a basso dosaggio non sono adatte a metodi a secco come la compattazione a rulli: il contenimento è difficile e anche ottenere una distribuzione uniforme del principio attivo è un problema. Si preferiscono i metodi di granulazione a umido. Dopo la granulazione, si esegue l'aggiunta di una fase esterna/un rivestimento scaricando i granuli macinati a secco in un IBC, si integra la fase esterna, si riversa l'IBC in un miscelatore per contenitori per ottenere omogeneità e quindi si alimenta la comprimitrice. Quando si trattano sostanze altamente attive, la comprimitura è probabilmente la fase più problematica del processo di produzione per i seguenti motivi:

  • la complessità dell'esecuzione meccanica e della costruzione della parte interna della comprimitrice
  • il flusso continuo di materiali all'interno e all'esterno della comprimitrice
  • la necessità di pulire un sistema molto complesso durante il cambio di prodotto (incluse le apparecchiature a monte e a valle)
  • le varie interfacce fra la comprimitrice e il suo ambiente (ingresso dell'aria, uscita delle compresse, ingresso del materiale in polvere, aspirazione della polvere), ciascuna delle quali richiede il contenimento dell'interconnessione
  • la necessità di frequenti campionamenti delle compresse, sia manuali che automatici.

La comprimitrice MODUL™ di GEA con il suo modulo di compressione sostituibile (ECM) rappresenta una soluzione imbattibile per i materiali altamente attivi. L'ECM è un carter completamente sigillato che contiene tutte le parti in contatto con il prodotto ed è facile da rimuovere e pulire. A seconda dei requisiti di produzione e del prodotto, può essere realizzato per il contenimento normale o ermetico alla polvere (C) o per un alto contenimento (HC). Durante la produzione l'ECM può essere rimosso e pulito offline mentre si utilizza un altro ECM, riducendo così significativamente i tempi di cambio macchina.

Considerando tutti questi fattori e, dopo un'opportuna valutazione, GEA ha raccomandato l'uso di due processori single-pot in una configurazione che rispondeva a tutti i requisiti principali: per il laboratorio di sviluppo, un UltimaPro™ 10 (cestello da 10 l) dotato di tecnologia Hicoflex® per il contenimento e, per la produzione, un UltimaPro™ 75 (cestello da 75 l) dotato di valvole Hicoflex® e MC. Entrambi i processori single-pot erano dotati di tutte le tecniche di essiccazione disponibili, incluso il microonde, per assicurare una lavorazione flessibile, elevati rendimenti e tempi ciclo più brevi.

Processore single-pot: flessibilità e contenimento

Un processore single-pot combina i vantaggi del granulatore ad alto taglio con il minimo ingombro e la possibilità di integrare il CIP per garantire un cambio estremamente rapido. Le tecniche di essiccazione disponibili per un processore single-pot sono l'essiccazione sotto vuoto, l'essiccazione sotto vuoto con gas (Transflo™), l'essiccazione a microonde e il cestello oscillante. Equipaggiando le macchine con tutti questi sistemi, è possibile selezionare i parametri di essiccazione più adatti ad assicurare rendimenti elevati e brevi tempi ciclo. Utilizzando le microonde, ad esempio, si riduce significativamente il tempo di essiccazione consentendo di controllare la temperatura del cestello per evitare che il prodotto rimanga incollato alle pareti del recipiente. Il concetto di processore single-pot assicura intrinsecamente un ambiente contenuto evitando trasferimenti di prodotto e consentendo di eseguire le operazioni di miscelazione, granulazione ed essiccazione su una sola macchina.

Per monitorare e analizzare il processo in un sistema di contenimento sono disponibili diverse opzioni: una consiste nell'installare una valvola di campionamento nella camera di processo e adattarla ai vari livelli di contenimento; in questo modo si evita di arrestare la macchina, aprire il cestello o la porta nel coperchio. Il contenitore di campioni è completamente isolato e consente di trasportare il campione al laboratorio QC senza alcuna esposizione all'atmosfera. Per apparecchiature di minori dimensioni, è possibile usare il sistema di campionamento Hicoflex®. Un'altra opzione è quella di fornire porte PAT per l'uso di sonde analitiche in linea; ciò consente il monitoraggio del processo in tempo reale, permettendo un rilascio in tempo reale ed evitando la necessità di un campionamento.

Dove il CIP costituisce parte integrante della strategia di contenimento, UltimaPro™ può essere fornito con un'ampia gamma di opzioni washing-in-place e CIP completamente automatizzate, come ugelli nebulizzatori retraibili e apparecchiature a valle come un mulino. Online è disponibile un report CIP completo per UltimaPro™.

Vantaggi per Zydus Cadila

GEA ha potuto fornire all'azienda una linea di produzione completa per l'oncologia. Le soluzioni hardware offerte, in particolare le valvole split e la comprimitrice, rappresentano lo stato dell'arte quando si tratta di manipolare principi altamente attivi. L'intero progetto è stato gestito internamente, partendo da un'analisi dei rischi relativi all'entità del contenimento richiesto, per passare alla progettazione generale dell'edificio e alla soluzione per l'installazione e l'avviamento. Inoltre, è stato anche gestito in loco, in India, da colleghi del posto; solo i componenti principali, come le valvole split, la comprimitrice e il processore single-pot sono stati forniti dall'Europa. Scegliendo UltimaPro™ 10 e 75, dotati di tutte le opzioni disponibili, e con la tecnologia Hicoflex® e le valvole MC, Zydus Cadila ha la garanzia di poter produrre i propri farmaci di classe 3 e 4 OEB in un ambiente sicuro, conforme alle norme cGMP, con la massima produttività e tempi ciclo ridotti.

S.G. Belapure, Presidente del settore Operations, ha commentato: “Dovendo trattare forme di dosaggio orale solido altamente attive, stavamo cercando unità di processo sicure, conformi alle norme cGMP e in grado di proteggere la salute e garantire la sicurezza del nostro personale. Al contempo, volevamo anche massimizzare le rese, impedire costose perdite di prodotto e ridurre i tempi ciclo. Questi sono stati i fattori principali che hanno indotti a optare per questa tecnologia e a collaborare con GEA".

Riferimenti

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Regolamento sul contenimento

Nel Regno Unito, le norme COSHHstabiliscono: “Il primo dovere del datore di lavoro è proteggere (la salute dei suoi) dipendenti”. Nonostante la situazione normativa sia diversa da un Paese all'altro, questa affermazione deve essere considerata come una regola generale quando si devono trattare sostanze altamente attive. Considerando che circa il 30% della popolazione delle società occidentali sviluppa una forma di cancro nel corso della propria vita, se una persona è stata esposta a una sostanza cancerogena lavorando per un'azienda farmaceutica, esiste la possibilità che intenti un'azione legale contro di essa. Ciò potrebbe determinare notevoli costi di risarcimento e una pessima pubblicità, a meno che l'azienda non sia in grado di dimostrare che il personale è stato protetto avvalendosi della migliore tecnologia disponibile. Le norme COSHH definiscono una chiara gerarchia di misure di controllo:

  • eliminazione alla fonte
  • sostituzione con materiali o forme meno pericolosi
  • riduzione della quantità al di sotto dei limiti critici
  • controlli tecnici per evitare un'esposizione intollerabile del personale operativo (manipolazione in ambiente di contenimento)
  • controlli amministrativi
  • uso di dispositivi di protezione individuale (DPI).

In molti altri Paesi, non esiste alcuna legge che regolamenta questa gerarchia. La maggior parte dei Paesi occidentali controlla le condizioni in cui gli operatori devono lavorare nei Paesi da cui importano poiché è ritenuto altamente anti-etico sostenere pratiche che creano rischi per la salute e la sicurezza in altre aree del mondo.

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