Dopo un'approfondita ricerca di mercato, Penn Pharma ha identificato la crescente necessità sul mercato dei farmaci oncologici a dosaggio solido di uno sviluppo e una produzione esternalizzati di sostanze ad elevata tossicità. Il suo stabilimento di produzione, che fabbrica prodotti attivi a dosaggio solido da oltre 20 anni, richiedeva una maggior capacità.

Produzione in ambiente di vero contenimento

Penn Pharma (Tredegar, Galles), una delle società farmaceutiche esistenti da più tempo nel Regno Unito, è stata costituita 30 anni fa per uno sviluppo integrato dei farmaci, l'esecuzione di sperimentazioni cliniche e servizi di produzione per l'industria sanitaria internazionale. Dopo un'approfondita ricerca di mercato, la società, che ha un'unica sede e un organico di circa 280 persone, ha rilevato la crescente necessità sul mercato dei farmaci oncologici a dosaggio solido di uno sviluppo e una produzione esternalizzati di sostanze ad elevata tossicità. Il lancio di un progetto di investimento per potenziare le proprie capacità locali e rispondere a questa richiesta del mercato aveva l'obiettivo di creare un nuovo impianto per più principi farmaceutici attivi (API) in grado di produrre batch di 1–120 kg con misure di totale contenimento secondo le linee guida ISPE.

L'impianto doveva prevedere un processo di dosaggio, granulazione e miscelazione geometricamente scalabile, in grado di produrre compresse rivestite o capsule in gel duro con un singolo API o una combinazione di API. Con un approccio "quality by design" (QbD), gli obiettivi del progetto di espansione si concentravano sui pilastri del Lean manufacturing: sicurezza, qualità, consegna, costi e, soprattutto, personale.

La sfida

Contenimento per Penn Pharma
Impianto ad alto contenimento Penn Pharma

Lo stabilimento fabbricava prodotti attivi a dosaggio solido da oltre 20 anni ma richiedeva una maggior capacità. Senza innovazioni e investimenti per una miglior tecnologia di dosaggio solido e senza eliminare le ingombranti tute isolanti che limitavano lo sviluppo ed erano scomode per gli operatori, Penn Pharma non sarebbe stata in grado di raggiungere i livelli di produzione richiesti dalle società farmaceutiche internazionali e l'attività sarebbe cresciuta soltanto allo stesso passo del mercato globale di outsourcing. Per sfruttare l'opportunità identificata dalla sua ricerca, Penn Pharma aveva bisogno di una concezione totalmente nuova di progettazione dell'impianto, che prevedesse tecnologia all'avanguardia, le tecniche più avanzate e la capacità di ottimizzare le attività, partendo da ricerca e sviluppo, passando per prove su scala pilota per arrivare alla produzione su scala industriale, concentrando il tutto in un unico stabilimento.

Il progetto

Granulazione integrata per il cliente del settore farmaceutico Penn
Sistema di granulazione in totale contenimento per Penn Pharmaceuticals

Nel 2012 Penn Pharma ha deciso di convertire i suoi impianti di 30 anni in un impianto con misure di contenimento all'avanguardia sul mercato e ha scelto GEA come partner tecnologico sulla base delle seguenti motivazioni tecniche:

  • fornitore di soluzioni complete in grado di assumersi la responsabilità dell'integrazione
  • supporto locale e rapido nel Regno Unito per la fornitura di ricambi e assistenza
  • soluzioni di contenimento in grado di rispondere ai requisiti
  • soluzioni tecniche per ogni sfida
  • esperienza in progetti simili
  • migliore soluzione complessiva

Le tempistiche di sviluppo dell'impianto sono riportate nella Tabella I: erano richiesti i massimi standard di produzione cGMP, la realizzazione di impianti di produzione per R&D, su scala pilota e industriale dalla polvere alle capsule e l'eliminazione della necessità di tute isolanti, offrendo così maggior libertà al personale e nei processi, allo scopo di favorire un incremento della produzione. Ciò avrebbe anche reso più fiduciosi i clienti farmaceutici internazionali, dimostrando che la società stava operando con la massima diligenza in tutta la sua catena di fornitura rivolgendosi a un produttore con tecnologia all'avanguardia e metodi di lavoro sicuri.

Collaborazione con GEA

Contenimento tramite  Buck Valve web

Penn Pharma ha scelto di lavorare con GEA grazie alla sua comprovata esperienza nella tecnologia di contenimento e alla sua competenza nella creazione di linee di produzione completamente integrate. GEA ha lavorato con Penn Pharma sin dall'inizio per sviluppare un concetto di partenza e selezionare le tecnologie richieste, poi ha collaborato con i consulenti tecnici per assicurare che l'impianto fosse progettato in modo ottimale per il contenimento.

Ad esempio, prima di mettere a punto il layout finale della camera bianca, sono stati completamente tracciati i flussi di processo su larga scala e su scala ridotta, affrontando tutti gli aspetti di spostamento di personale e materiale. Tutte le utenze e i servizi nelle aree tecniche sono stati progettati sulla base di un concetto sandwich a tre livelli che facilita la manutenzione. I sistemi di aspirazione delle polveri e di filtraggio HEPA sono progettati con "filtri a sostituzione sicura". La progettazione delle apparecchiature è iniziata con una "value stream map" per ridurre al minimo il numero di trasferimenti fra le fasi di processo (i flussi di processo sia su scala ridotta che su scala industriale hanno la massima flessibilità). Tutte le valvole di contenimento sono state uniformate con un diametro di 150 mm e per i recipienti per il trasporto in bulk (IBC) è possibile realizzare uno scale-up geometrico (1–120 kg). Per evitare i costi e i ritardi correlati alla validazione della pulizia è disponibile come opzione un Hicoflex® Bag monouso.

L'approccio di GEA consisteva nell'utilizzare la sua esperienza nel contenimento per eliminare l'uso di tute isolanti a favore di interfacce di contenimento (valvole BUCK® MC ad alto contenimento e Hicoflex®). Queste non si sarebbero solo interfacciate con le avanzate tecnologie di granulazione, contenimento e compressione di GEA ma anche con apparecchiature di terzi come l'isolatore per il dosaggio di polveri e, più a valle, gli elementi di riempimento capsule e rivestimento compresse, allo scopo di realizzare un impianto in totale contenimento "dalla polvere alla capsula", in un ambiente di lavoro aperto. Dal punto di vista della sicurezza, ogni componente dell'equipaggiamento è stato progettato per funzionare a una pressione negativa per assicurare il massimo contenimento; ogni processo di pulizia è automatizzato e validato per impedire contaminazioni incrociate; e tutte le apparecchiature sono state testate in modo indipendente secondo i criteri SMEPAC (Standardized Measurement Equipment Particulate Airborne Concentration).

Entità della fornitura

Industria farmaceutica Cliente Penn PharmaConnect
Figura 2: sistema “through the wall” PharmaConnect®

Il nuovo impianto può vantare l'installazione del primo sistema commerciale “through the wall” PharmaConnect®. Ciò consente agli scienziati che si occupano di formulazione farmaceutica di collegarsi a una serie di tecnologie di processo per valutare tecniche e ottimizzare la qualità del prodotto durante la granulazione in fase di sviluppo e l'essiccazione. Con l'aggiunta di interfacce di contenimento con valvole a farfalla split Buck® MC e raccordi Hicoflex® monouso, questa tecnologia innovativa garantisce elevati livelli di produzione cGMP e assicura il trasferimento sicuro di ingredienti altamente attivi fra gli IBC e/o le apparecchiature di processo. La linea R&D per la granulazione a umido in ambiente di contenimento, che integra il sistema PharmaConnect®, include anche dosaggio di eccipienti e polveri altamente attive, granulazione PMA™ e processo a letto fluido FlexStream™, macinazione a secco, raccolta dei granuli e miscelazione, comprimitura con una macchina MODUL™ P con ECM (modulo di compressione sostituibile) di lavaggio offline e rivestimento pellet. La linea di produzione è dotata di PMA™ 150 e FlexStream™ 1000 di GEA per granulazione ed essiccazione.

Inoltre, l'impianto include anche una linea R&D in contenimento per la compressione diretta e una linea di produzione separata che offre interfacce di contenimento per dosaggio di polveri, API ed eccipienti, macinazione a secco, raccolta polveri e miscelazione. Tutte le apparecchiature possono essere lavate sul posto ad eccezione della comprimitrice MODUL™ P dotata di un ECM di lavaggio offline, contenente tutti i componenti a contatto con il prodotto, che può essere rimosso e sostituito in 30 minuti per mantenere una produttività elevata anche durante il cambio di prodotto.

Risultati concreti

Stratificazione di liquido Web

La nuova struttura ha trasformato Penn Pharma in un unico punto di riferimento per lo sviluppo e la produzione di farmaci ad elevata tossicità in uno degli impianti più avanzati ed efficienti al mondo. Il progetto ha notevolmente aumentato le capacità dell'impianto e ora la società è in grado di produrre circa 500 batch in più in un ciclo standard di due turni. Tutto il sistema di produzione è stato progettato per il massimo contenimento per assicurare un ambiente di lavoro sicuro per gli operatori senza la necessità di tute isolanti. Ciò soddisfa i requisiti dell'industria farmaceutica e delle organizzazioni per la salute e la sicurezza per quanto riguarda la progettazione di soluzioni di contenimento come mezzo principale per proteggere gli operatori e l'ambiente in generale. Inoltre crea fiducia nei clienti internazionali di Penn rassicurandoli in merito a una rigorosa gestione dell'impatto ambientale delle sue attività di produzione che consente alla società di far fronte alle proprie responsabilità etiche.

Vantaggi reali

Lavorazione di prodotti altamente attivi

Il nuovo impianto offre una maggior produttività e flessibilità e un miglior ambiente di lavoro per il personale. La collaborazione con un unico partner tecnologico ha assicurato una comunicazione rapida ed efficace, rendendo il progetto economicamente efficiente e di facile gestione. Penn Pharma ha tratto vantaggio dalla sicurezza delle interfacce, senza necessità di pagare un altro appaltatore per gestirle, da un contratto in un'unica valuta secondo le condizioni GEA e da risparmi sull'entità di fornitura. Fin dall'inizio, Penn e GEA hanno collaborato per ottenere in tempi proibitivi un risultato finale conforme al budget: il primo batch di compresse rivestite è stato fornito 12 mesi dopo la ricezione del primo ordine di Penn Pharma da parte di GEA. L'intero processo FAT, IQ e OQ è stato gestito congiuntamente per fornire un livello di validazione adeguato prima di passare a PQ e produzione.

Analogamente, per quanto riguarda la scelta dell'edificio e delle utenze, GEA ha contribuito a proteggere i sistemi già esistenti dagli impianti HVAC e le unità di acqua depurata alimentata nelle camere bianche modulari, assicurando i necessari tempi di esecuzione e un efficace controllo del budget. L'intero processo è stato implementato con competenza e, nonostante la necessità di procurarsi le apparecchiature da Paesi diversi, ogni componente è stato puntualmente installato nella rispettiva camera bianca. L'impianto ora consente produzione per R&D, su scala pilota e su scala industriale sotto lo stesso tetto con passaggio e scale-up senza soluzione di continuità fra i livelli di produzione. E poiché tutte le interfacce sono state sottoposte a severi test di contenimento in linea con i requisiti SMEPAC, GEA si è avvalsa della sua esperienza nella tecnologia di contenimento per garantire un impianto sicuro e produttivo conforme ai requisiti di Penn Pharma.

Un rappresentante di Penn Pharma ha commentato: “Riteniamo di aver creato un impianto innovativo e unico per i nostri clienti nel mercato dell'outsourcing. Questo impianto per dosaggio solido altamente attivo opera in un ambiente di produzione completamente all'insegna del contenimento (CMO), il cui fulcro è costituito da una progettazione all'avanguardia. Non solo offre la flessibilità per garantire una rapida introduzione sul mercato per i nostri clienti ma, con la stessa importanza, assicura i massimi livelli di pulizia, sicurezza degli operatori e trattamento ecologico degli effluenti".

In sintesi: gli obiettivi del progetto

Industria farmaceutica Cliente Penn Contenimento monouso
Hicoflex™ Contenimento monouso

Sicurezza: l'impianto è stato progettato per la manipolazione di diversi principi attivi con limiti di esposizione professionale (OEL) inferiori a 0,01 µm/m3, sulla base di una media ponderata di 8 ore di lavoro (TWA). L'approccio è stato in qualche modo anticonvenzionale, poiché è partito da una filosofia di apparecchiature a pressione negativa che avrebbe eliminato la necessità di dispositivi di protezione individuale nelle operazioni di routine.

Qualità: la nuova produzione in ambiente di contenimento doveva soddisfare i requisiti normativi dei mercati globali supportati in loco, inclusi USA, Giappone, Sud America ed Europa.

Consegna: l'impianto è stato progettato con una flessibilità sufficiente a supportare i clienti nelle attività di sviluppo, fase preliminare e fornitura commerciale. I tempi sono stati accelerati e l'obiettivo era trasformare un parcheggio in un impianto di produzione in 12 mesi.

Costo: nessun compromesso in termini di qualità o sicurezza; il successo nell'approvvigionamento delle apparecchiature è stato fondamentale. Un corposo processo di selezione FMEA e un'analisi dell'offerta commerciale hanno assicurato apparecchiature all'avanguardia a prezzi di mercato competitivi.

Personale: un team iniziale di cinque responsabili di progetto, supportato da un team esterno di design del progetto e costruzione, si è concentrato sulla riduzione dei tempi di introduzione sul mercato. Grazie all'integrazione di competenze in fatto di formulazione, qualità, validazione, progettazione, regolamentazione e funzionamento, oltre a un controllo del budget, è stato possibile realizzare un impianto unico e all'avanguardia.

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