Le fiale per liofilizzazione vengono generalmente lavate e sterilizzate prima del processo e del riempimento, utilizzando camere bianche, macchine per il lavaggio e tunnel di sterilizzazione in funzione del livello di contenimento richiesto. L'uso di materiali di confezionamento prelavati, sterilizzati e pronti all'uso può tuttavia rappresentare una soluzione per migliorare l'efficienza del processo e ridurre i tempi e i costi di produzione.

Fiale in celle pronte all'uso

Lo sviluppo di nuovi prodotti, lotti di produzione sempre più piccoli, prodotti più potenti e la necessità di disporre di soluzioni di riempimento per fiale e siringhe flessibili ed efficienti, richiedono all'industria dei prodotti farmaceutici e delle biotecnologie di implementare processi di liofilizzazione sempre più rapidi, sicuri ed economici, soprattutto in relazione ai cambi di prodotto.

Una di queste soluzioni, sviluppata di recente da SCHOTT, è il sistema adaptiQ® a celle per fiale. Può essere utilizzato con i sistemi di riempimento a celle esistenti e permette alle aziende farmaceutiche di liofilizzare e movimentare le fiale piene all'interno di supporti a celle. In collaborazione con GEA, il sistema è stato testato per verificarne l'idoneità al processo di liofilizzazione in un impianto pilota standard e in un liofilizzatore di scala industriale, valutandone, in particolare, le possibilità di movimentazione con un sistema di carico/scarico standard.

"Le fiale vengono fornite pulite, sterili e pronte all'uso in unità sigillate costituite da un supporto a celle e una vasca. L'utilizzatore porta le unità nell'area di contenimento del proprio impianto, un sistema RABS aperto/chiuso o un isolatore, per l'apertura manuale o automatica". 

adaptiQ®

Johannes Selch, Product Manager ALUS™ di GEA, ha illustrato i risultati. "Insieme a SCHOTT ci siamo concentrati sugli effetti dell'uso di fiale confezionate in celle sul processo di liofilizzazione, in particolare in termini di handling (carico e scarico), in un ambiente di produzione. L'ovvio vantaggio è che il sistema elimina la necessità di installare una macchina per il lavaggio o un tunnel sterile di fronte alla linea di riempimento. Le fiale vengono fornite pulite, sterili e pronte all'uso in unità sigillate costituite da un supporto a celle e una vasca. L'utilizzatore porta le unità nell'area di contenimento del proprio impianto, un sistema RABS aperto/chiuso o un isolatore, per l'apertura manuale o automatica". In pratica, tutte le fasi del processo possono svolgersi all'interno del supporto, la movimentazione è semplice e affidabile e non vi è contatto vetro/vetro. La produzione dei contenitori, la depirogenazione e il lavaggio si svolgono prima dell'inserimento delle fiale nelle celle, e quindi la confezione viene sterilizzata con ossido di etilene gassoso (ETO). Il trasporto delle fiale/vasche, il riempimento, l'inserimento dei tappi, la liofilizzazione e la chiusura con coperchi a pressione possono essere effettuati con le fiale inserite nel supporto a celle. Per il controllo durante il processo e il crimpaggio, le fiale devono essere prelevate dal supporto e quindi reinserite per le fasi di lavorazione successive.

Aggiunge: "Normalmente, durante un processo di liofilizzazione, l'utilizzatore deve lavare e sterilizzare i supporti o i vassoi delle fiale. Dopo il processo, è inoltre necessario ripetere il lavaggio/la sterilizzazione. Con le fiale all'interno dei supporti a celle questo non è più necessario; si tratta di una tecnologia monouso che non richiede il lavaggio post liofilizzazione".

Altri importanti vantaggi

Flessibilità: possibilità di utilizzare i sistemi di riempimento a celle esistenti, disponibilità di macchinari per il riempimento ottimizzato di piccoli lotti

Qualità del prodotto: le fiale sono fornite pulite, sterili e pronte per essere riempite all'interno di una unità supporto a celle/vasca; non si verifica il contatto vetro/vetro durante il trasporto, il riempimento e la finitura; il sistema offre inoltre una maggiore sicurezza nella lavorazione di prodotti altamente potenti.

Costo di proprietà: minore impiego di capitale e ridotti costi di esercizio, minori difetti durante il riempimento e riduzione dello spazio richiesto nella camera bianca.

Diverse misure

I singoli supporti possono essere collegati tra loro e sono disponibili in diverse misure, da 2/4R (100 fiale) e 6/8/10/15R (48 fiale) a 20/25/30R (25 fiale) in un formato vasca standard. Le fiale sono trattenute nel supporto dal collo, all'interno di celle altamente rigide, e sulla loro circonferenza sono applicate tre clip. In questo modo le fiale non possono venire a contatto tra loro, non si graffiano e non si rompono; il tasso di scarti di produzione risulta pertanto ridotto. I supporti sono inoltre provvisti di pareti per la movimentazione nel liofilizzatore, incavi per le dita che facilitano la rimozione manuale e una guida di allineamento per un posizionamento preciso. Poiché progettato sia per le riempitrici a celle tradizionali sia per le linee di riempimento più flessibili e innovative, il sistema è scalabile per diversi obiettivi di produzione: da ricerca e sviluppo fino alla produzione commerciale. 

Risultati delle prove

"Abbiamo provato le fiale inserite nei supporti a celle con un normale sistema di caricamento a vassoio e abbiamo ottenuto risultati perfetti, sia fissando i supporti tra loro sia lasciandoli indipendenti" spiega Johannes. Anche le operazioni di scarico con un sistema tradizionale non hanno presentato problemi". L'interconnessione, aggiunge, è probabilmente più importante per la movimentazione manuale, mentre nei sistemi automatizzati i supporti possono essere utilizzati come unità indipendenti. "La connessione è un vantaggio anche nello sviluppo e nella lavorazione di prodotti molto costosi in piccoli lotti, poiché facilita le operazioni di carico/scarico manuali" spiega, e aggiunge: "I vantaggi principali sono in questo caso una maggiore semplicità, stabilità e rapidità delle operazioni, con conseguente riduzione dei tempi di fermo".

Anche le operazioni di inserimento/prelievo dai supporti possono essere automatizzate con relativa semplicità per ottenere

  • una rimozione sicura delle fiale (singolarmente o a gruppi)
  • un reinserimento stabile delle fiale dopo la pesatura di controllo/la chiusura.

Sono in corso ulteriori ricerche in collaborazione con i fornitori delle macchine per perfezionare il processo in celle. L'uso di fiale in celle, compatibili con sistemi RABS chiusi e aperti, isolatori e il sistema automatico di carico e scarico ALUS™ di GEA, elimina inoltre i problemi di contenimento.

Limitazione della capacità

Riguardo alla capacità, Johannes spiega: "Abbiamo calcolato quante fiale è possibile lavorare, con e senza l'inserimento in celle, utilizzando una procedura standard di carico/scarico senza supporti o vassoi. Utilizzando un liofilizzatore con dimensioni standard degli scaffali, è risultata una riduzione della capacità di processo fino al 40% con le fiale in celle rispetto all'uso di fiale non in celle (formato esagonale)".

Commentando i risultati, Johannes aggiunge: "Possiamo lavorare 200-300 fiale in celle al minuto per migliorare l'efficienza complessiva (100 fiale/supporto per 2-3 supporti/min), ma una perdita di capacità del 40% è significativa. Per utilizzare solo fiale in celle e compensare questa perdita in futuro, sarà necessario affrontare il problema in fase di progettazione e produrre liofilizzatori specifici per questo impiego".

Si prevede che le fiale in celle saranno utilizzate inizialmente per la lavorazione di prodotti molto costosi. La maggiore stabilità del sistema è ovviamente un chiaro vantaggio per i composti di alto valore o molto potenti. Potere garantire che le fiale non cadano e non si danneggino è un altro aspetto importante. Un tasso medio di caduta delle fiale non in celle anche dello 0,02% può essere problematico e richiedere lunghi interventi correttivi quando si lavora in una struttura ad alto contenimento o con quantità limitate di prodotti tossici.

Johannes aggiunge: "Attualmente si tende a non utilizzare le fiale in celle per la lavorazione di prodotti di basso valore in grandi volumi, riservandole piuttosto ai piccoli lotti di prodotti di alto valore. Questo non esclude tuttavia l'uso di un sistema automatico di carico/scarico; sempre più di frequente, i sistemi automatici di carico/scarico sono utilizzati per evitare l'intervento dell'operatore, ridurre il rischio di contaminazione e proteggere il prodotto e l'utilizzatore, soprattutto nella lavorazione di prodotti potenti.

Prove di produzione

In una prova di liofilizzazione comparativa su un impianto pilota, è stata lavorata una soluzione di mannitolo al 3% in un liofilizzatore standard. Sono state utilizzate fiale in celle e non in celle (formato esagonale). La prova ha dimostrato che con le fiale in celle il ciclo di liofilizzazione si abbrevia del 10%. La plastica attorno alle fiale non produce un effetto di isolamento indesiderato e la minore densità delle fiale disposte all'interno del supporto a celle influisce positivamente sulla durata totale della liofilizzazione.

Una prova comparabile è stata effettuata con mannitolo al 3% su un liofilizzatore di scala industriale. È stato ottenuto un risultato simile.

Inoltre, è stata esaminata l'applicazione dei tappi e i risultati sono stati quasi identici per le due serie di fiale. Tuttavia, è significativo notare come il fissaggio delle fiale nel supporto a celle abbia evitato l'adesione dei tappi agli scaffali del liofilizzatore e come nessuna delle fiale in celle sia caduta durante il processo.

Considerando i valori di umidità residua, si è notato che i risultati sono stati leggermente migliori per le fiale in celle rispetto alle fiale non in celle ai bordi dei contenitori. Il maggiore spazio tra le fiale migliora il flusso di sublimazione e riduce il livello totale di umidità residua. "Nel complesso," nota Johannes, "a parte le piccole variazioni dei livelli di umidità residua, non vi è assolutamente nessuna differenza tra i risultati ottenuti con le fiale in celle e le fiale non in celle in un processo di liofilizzazione su scala industriale. I dati sono assolutamente comparabili".

"Per il mercato farmaceutico, tuttavia, è importante dimostrare che le fiale in celle possano essere utilizzate con efficienza in un liofilizzatore pilota come in un impianto di scala industriale, con un sistema standard di carico/scarico, senza rischi e con gli stessi risultati ottenibili utilizzando un normale formato esagonale delle fiale (figura 4). Inoltre, per quanto a nostra conoscenza, l'uso di fiale in celle non comporta alcuno svantaggio dal punto di vista della risoluzione dei prodotti finali liofilizzati" aggiunge.

In breve, le fiale SCHOTT adaptiQ® consentono la liofilizzazione in celle ed è stato dimostrato che è possibile utilizzare i supporti a celle nei sistemi di carico/scarico automatici esistenti. Il materiale dei supporti soddisfa i requisiti dell'industria farmaceutica e i fondi delle fiale sono liberamente accessibili per consentire la liofilizzazione di formulazioni sensibili senza dovere rimuovere le fiale dal supporto. La configurazione supporto/vasca, utilizzata anche per le siringhe preriempite, consente un confezionamento a minore densità per ottenere cicli di liofilizzazione di durata equivalente o più rapidi.

Il prezzo maggiore delle fiale sterili pronte da riempire rispetto alle fiale tradizionali è più che compensato dal costo totale di proprietà (TCO). L'investimento e l'utilizzo di energia e servizi possono essere ridotti eliminando le macchine per il lavaggio, il consumo d'acqua per i sistemi d'iniezione (WFI) e i tunnel di sterilizzazione. E malgrado l'industria farmaceutica sia molto conservatrice, vi sono chiare possibilità di applicazione per questa tecnologia, sia a livello di ricerca e sviluppo sia nella produzione su scala industriale. In Asia è già stato implementato un sistema costituito da un liofilizzatore GEA e un sistema di scarico a spinta posteriore. L'inizio della produzione su scala industriale è atteso per il 2015.

Conclusione

È improbabile che la configurazione delle fiale in celle potrà sostituire la configurazione tradizionale nei cicli standard di liofilizzazione e movimentazione delle fiale. Tuttavia, questo sviluppo innovativo apre nuove possibilità per la produzione futura. Poiché l'handling delle fiale in celle può essere facilmente implementato negli impianti di liofilizzazione già esistenti, si può affermare che i supporti a celle e la tecnologia siano "pronti all'uso".

Bibliografia

  • F. Merlie, “Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies,” SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, “Schott fills a Need to Improve Efficiency,” Man. Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

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