È stata sviluppata una nuova linea per la produzione di compresse MUPS che consente di eliminare il rischio di fenomeni di segregazione e di aumentare significativamente la produzione.

Produzione di compresse MUPS (Multiple Unit Pellet System)

Molti produttori farmaceutici affermano che la produzione di compresse MUPS (Multiple Unit Pellet System) realizzata utilizzando il tradizionale mescolamento in bidone per alimentare una comprimitrice pone delle sfide rilevanti in termini di produttività e uniformità del contenuto del batch. Poiché le miscele MUPS sono soggette alla segregazione di particelle, è stato sviluppato un nuovo sistema di produzione che elimina queste inefficienze di produzione e i rischi di qualità del prodotto.

Cos'è il MUPS?

L’acronimo MUPS indica una forma di dosaggio solido che si ottiene mediante la compressione di un insieme di pellet contenenti il principio attivo e di eccipienti in polvere (figura 1). I pellet hanno un nucleo sferico, con ingrediente attivo all'interno o come rivestimento, avvolto in uno o più strati protettivi al fine di controllare il rilascio del principio attivo. La fase in polvere include normalmente una miscela preliminare che contiene componenti come riempitivi, leganti, lubrificanti e un disintegrante. I pellet di una formulazione MUPS hanno una percentuale di massa dal 20 al 70% e dimensioni fra 300 e 2000 µm, mentre gli eccipienti sono di norma inferiori a 200 µm. Le formulazioni MUPS possono quindi comportarsi in modi molto diversi per quanto riguarda scorrevolezza, comprimibilità e rischio di segregazione, a seconda della concentrazione e delle dimensioni dei pellet.

La sfida di compressione del MUPS

La granulometria degli eccipienti della fase in polvere è di norma fra 50 e 200 µm. Inoltre, la densità apparente della fase pellet è generalmente maggiore di 0,7 g/cm3, mentre la densità della miscela di eccipienti è di 0,4–0,6 g/cm3. Queste significative differenze di granulometria media e densità rendono una miscela MUPS molto sensibile alla segregazione. Pertanto, è fondamentale mantenere l'uniformità della miscela durante lo stoccaggio, il trasporto e l'alimentazione della formulazione MUPS alla comprimitrice, fino al momento in cui la miscela viene convogliata negli stampi per la compressione. Se durante il trasferimento si verificano fenomeni di segregazione, le compresse rischiano di essere prodotte con una concentrazione di pellet non conforme alle specifiche (OOS) e, pertanto, con un contenuto di principio attivo OOS. L'uniformità del contenuto del batch prodotto non supererebbe di conseguenza il controllo qualità e il batch sarebbe respinto.

Metodo di produzione classico

Le formulazioni MUPS sono generalmente preparate tramite il mescolamento a secco dei pellet e degli eccipienti in un blender per bidoni e scaricando la miscela in un fusto o in un contenitore intermedio per trasporto in bulk (IBC). L'IBC viene quindi trasportato in un'area di stoccaggio o trasferito immediatamente nell'area di comprimitura. Il contenitore viene sollevato sulla comprimitrice e la sua uscita viene collegata all'entrata della comprimitrice. Durante queste procedure, all'interno del contenitore potrebbero verificarsi fenomeni di segregazione per percolazione e per accumulo, a causa delle vibrazioni e della gravità. Pertanto, in molti casi non è possibile garantire l'uniformità della miscela all'interno del contenitore.

Quando la valvola di scarico del contenitore è aperta, la formulazione MUPS cade sullo scivolo di dosaggio della comprimitrice e nell'alimentatore a palette. Durante la discesa si verifica una segregazione per elutriazione e, inoltre, se l'IBC non viene correttamente sfiatato, questo tipo di segregazione si verificherà anche all'interno dell'IBC a causa del movimento dell'aria attraverso il letto di miscela. Questi fenomeni di segregazione spesso determinano gravi variazioni della composizione della miscela nel batch e, di conseguenza, il contenuto di pellet delle compresse risultanti varierà in modo significativo. Ciò significa che durante il processo di compressione, vengono prodotte grandi quantità di compresse OOS (soprattutto, ma non soltanto, all'inizio e alla fine del batch).

Sfortunatamente, durante il processo di compressione, non è possibile rilevare se il contenuto di pellet di una compressa è o meno conforme alle specifiche. Ciò significa che la comprimitrice non è in grado di identificare e scartare le compresse OOS. In passato, questi limiti sono stati gestiti

  • escludendo una quantità fissa di compresse all'inizio e alla fine del batch, in alcuni casi fino al 15%
  • con una maggior frequenza di campionamento delle compresse e di analisi degli API per valutare l'uniformità del batch. Se troppe compresse non superano l'esame, tutto il batch viene respinto.

Chiaramente, questo è un metodo di produzione che implica un notevole spreco determinando scarsa produttività e scarsa resa. Inoltre esiste un rischio piuttosto elevato di approvare batch OOS.

Una soluzione innovativa

Al fine di aumentare la produttività del processo e garantire la qualità delle compresse, è stato sviluppato un nuovo metodo di produzione MUPS (un sistema di dosaggio, mescolamento e compressione in continuo) che elimina queste inefficienze di produzione e rischi di qualità del prodotto. L'effetto di segregazione è minimo e un monitoraggio online del processo rileva le compresse fuori specifica (OOS).

Due dosatori a coclea a perdita di peso, con alimentazione gravimetrica o a depressione, sono installati sopra la comprimitrice; uno alimenta i pellet e l'altro gli eccipienti premiscelati. Il tipo e la configurazione dei dosatori possono essere adattati alle caratteristiche della fase pellet o polvere e regolati con precisione per applicazioni particolari. Pellet ed eccipienti vengono alimentati in continuo tramite scivoli a caduta in un blender a nastro conico sopra la comprimitrice, che mescola i due flussi di prodotto in un flusso uniforme di formulazione MUPS che alimenta la comprimitrice. Il livello di riempimento del blender è accuratamente controllato poiché esso determina il tempo di permanenza e quindi il tempo di mescolamento.

Il blender conico è installato direttamente sopra l'ingresso della comprimitrice per ridurre al minimo la distanza di trasferimento fra mescolamento e compressione e il rischio di segregazione. Il tubo di trasferimento dal blender alla canalina di alimentazione della comprimitrice misura circa 60 cm e potrebbe causare fenomeni di segregazione se fosse collegato direttamente con l'alimentatore a palette. Per evitare questo, è stata sviluppata una valvola speciale per garantire il “flusso a pistone" tramite un tubo di alimentazione verticale della polvere: la valvola di dosaggio per polvere o PDV. La PDV è montata sopra l'ingresso dell'alimentatore a palette e azionata da un motorino elettrico separato. Infine, il design della piastra di base dell'alimentatore e della ruota a palette è stato modificato per evitare la segregazione, nonché danni al pellet, nella canalina di alimentazione.

Maggior produttività e uniformità del contenuto

Il sistema di dosaggio-mescolamento-compressione in continuo è stato sviluppato, costruito e ampiamente testato in collaborazione con un'importante società farmaceutica. I risultati sono stati significativi:

  • uniformità costante del contenuto in tutto il batch, con riduzione del rischio di esclusione del batch
  • le perdite di avviamento sono state ridotte di un fattore di 3 (dal 15% al 5%) e sono state identificate ulteriori possibilità di riduzione
  • arresto e avvio del processo senza alcuna perdita di prodotto
  • accurato controllo a fine batch con minime perdite di prodotto
  • il sistema GEA Dual Control rileva ed esclude le compresse con un elevato rischio di contenuto di pellet OOS.

L'impianto è stato ulteriormente ottimizzato con un sistema “Dual Control” integrato che misura due parametri di qualità per ogni compressa (variazioni di spessore con una forza di precompressione costante e forza massima nella compressione principale) rispetto a un unico parametro (forza massima nella compressione principale) nelle presse tradizionali. Misurando e combinando questi due segnali, è possibile rilevare compresse con una concentrazione di pellet non conforme. Il sistema non è effettivamente in grado di prevedere la concentrazione di pellet ma può identificare le compresse con un maggior rischio di contenuto di pellet OOS. Queste compresse possono essere escluse, il che riduce significativamente il rischio di produrre un batch non conforme ai criteri di uniformità. Il sistema di dosaggio-mescolamento-compressione in continuo è attualmente in funzione presso l'impianto di prova di GEA in Belgio, dove vengono eseguite prove con prodotti del cliente.

Indietro