I processi single-pot possono utilizzare numerose tecniche di essiccazione, tuttavia il principio fondamentale è l'applicazione di un vuoto nella vasca per abbattere drasticamente la temperatura di evaporazione del liquido di granulazione. Il presente documento confronta l'efficienza di due tecniche ulteriori: l'essiccazione a microonde e lo strippaggio con gas.

Migliorare l'efficienza di essiccazione

La granulazione single-pot è una tecnica di produzione farmaceutica consolidata per la granulazione a umido ad alta velocità e per l'essiccazione, spesso utilizzata quando è necessario un contenimento elevato per la produzione di potenti sostanze oncologiche o di ormoni. I processi single-pot possono utilizzare numerose tecniche di essiccazione, tuttavia il principio fondamentale è l'applicazione di un vuoto nella vasca per abbattere drasticamente la temperatura di evaporazione del liquido di granulazione. La tradizionale sorgente di calore sono le pareti riscaldate dell'essiccatore e la trasmissione del calore è direttamente correlata all'area delle pareti stesse e al volume del prodotto, rendendo questo metodo il più efficiente per applicazioni di piccole dimensioni. Per migliorare il processo e ridurre i tempi di essiccazione, in particolare per operazioni su scala più grande, è possibile implementare ulteriori tecniche di essiccazione.

Informazioni di base

 Una ricerca effettuata nella letteratura disponibile per confrontare le varie tecniche di essiccazione per i granulatori single-pot ha mostrato quanto segue:

  • lo strippaggio con gas riduce il tempo di essiccazione mediante l'iniezione di un gas inerte nella massa del prodotto per migliorare l'evaporazione e ridurre, in tal modo, il tempo di essiccazione fino al 50%1
  • tempi di essiccazione più brevi possono essere ottenuti mediante un'alimentazione continua ed efficiente del gas di strippaggio2
  • il sistema di alimentazione continua del gas di strippaggio sostituisce costosi accessori a elevata manutenzione, come opzioni di inclinazione o tecnologie a microonde, senza aumentare i tempi di essiccazione.3

È stato effettuato uno studio per verificare queste affermazioni, in particolare la tesi secondo cui che i gas di strippaggio possono sostituire la tecnologia a microonde senza prolungare tempi di essiccazione.

Principi delle tecniche di essiccazione

Essiccazione sotto vuoto: tutte le tecniche di essiccazione per i granulatori single-pot sono basate sull'essiccazione sotto vuoto.4 La premessa di base è che il punto di ebollizione di un liquido si riduce a pressioni minori (ad esempio, il punto di ebollizione dell'acqua a 40 mbar è 28°C), comportando temperature di essiccazione più basse e, di conseguenza, una minore quantità di energia per il riscaldamento del prodotto. L'energia richiesta per l'evaporazione viene fornita mediante conduzione attraverso la vasca e il coperchio incamiciati e riscaldati del granulatore single-pot. Il rapporto tra l'area della superficie di contatto e il volume del prodotto è quindi molto importante per il processo di essiccazione sottovuoto essendo il fattore che limita l'impiego di questa tecnica in unità su scala industriale: tanto maggiore è il recipiente di processo, infatti, tanto più sfavorevole diventa il rapporto superficie di contatto/volume e tanto più lunghi risultano i tempi di essiccazione (figura 1a e 1b).

Strippaggio con gas: lo strippaggio con gas migliora l'essiccazione sotto vuoto mediante l'iniezione di una piccola quantità di gas nella massa del prodotto durante la fase di essiccazione. Vi sono numerose teorie riguardo a come operi questa tecnica, tra cui:

  • aumento della caduta di pressione parziale sopra il letto di polvere nel recipiente e conseguente miglioramento dell'evaporazione
  • miglioramento del flusso termico dalle pareti al prodotto
  • assorbimento dell'umidità
  • miglioramento del trasporto di vapore al sistema sotto vuoto.

Vi sono, tuttavia, alcuni limiti:

  • generalmente, il gas non viene riscaldato e, pertanto, la parete riscaldata continua a essere l'unica fonte di energia per l'essiccazione
  • la pressione nel recipiente può essere maggiore della pressione rilevata nel caso dell'essiccazione sotto vuoto "pura" a causa dell'aggiunta del gas, fatto che può compensare il miglioramento del tasso di evaporazione.

Quindi, benché lo strippaggio con gas dovrebbe produrre livelli di umidità finali più bassi rispetto essiccazione sotto vuoto, il suo effetto sui tempi di essiccazione dipende in larga misura dalla configurazione del processo. Inoltre, poiché l'energia di essiccazione viene ancora fornita solo dalla camicia della vasca riscaldata (ed è quindi ancora dipendente dalla superficie di contatto disponibile e dalla massima temperatura consentita delle pareti), il problema dello scale-up permane. Inoltre, i tempi di essiccazione sono più lunghi per le apparecchiature destinate alla produzione. Questa tecnologia offre quindi i massimi vantaggi in caso di installazioni di dimensioni più contenute e risulta meno efficace su scala industriale.

Essiccazione a microonde: l'essiccazione a microonde si basa sul fornire un'energia aggiuntiva che viene principalmente assorbita dai solventi nel processo per migliorare l'evaporazione. Le microonde sono una forma di energia elettromagnetica (300 MHz–300 GHz) generata da un oscillatore magnetico sottoposto alla forza combinata di campi elettrici e magnetici perpendicolari. Nel settore farmaceutico, la frequenza più comunemente utilizzata è 2450 MHz per i vantaggi che è in grado di offrire quando viene combinata al vuoto.5

Il riscaldamento a microonde è un metodo di riscaldamento diretto. Nel campo elettrico rapidamente alternato generato dalle microonde, i materiali polari si orientano e si riorientano a seconda della direzione del campo. Le rapide variazioni del campo (a 2450 MHz l'orientamento del campo cambia 2450 milioni di volte al secondo) causano un rapido riorientamento molecolare che genera attrito e calore. In base alla capacità di assorbire energia (caratterizzata dal fattore di perdita), materiali diversi presentano proprietà differenti quando vengono esposti alle microonde.

Date le caratteristiche dei materiali comunemente impiegati nella produzione farmaceutica, l'energia a microonde è particolarmente idonea per l'essiccazione di formulazioni farmaceutiche. I liquidi più frequentemente utilizzati nella granulazione a umido (acqua e alcol) hanno fattori di perdita molto più elevati rispetto agli altri ingredienti standard presenti durante il processo (ad esempio il lattosio e l'amido di mais): ciò comporta un assorbimento dell'energia a microonde più elevato e quindi il riscaldamento preferenziale di questi liquidi.

Figura 1a: rapporto tra superficie di contatto e volume della vasca (valore di riferimento = 75 l di capacità).

Figura 1b: aumento dei tempi di essiccazione per l'essiccazione sotto vuoto e a microonde.

Scale-up dei processi di essiccazione

Confronto tra le efficienze teoriche

Per confrontare a livello teorico l'essiccazione a stripping con gas e a microonde, è stata calcolata la quantità aggiuntiva di acqua che può essere rimossa (ovvero oltre alla quantità di acqua rimossa mediante la sola essiccazione sotto vuoto) dal gas o dall'energia a microonde sulla base delle caratteristiche fisiche dell'aria secca che assorbe umidità e delle microonde che forniscono energia.

Come base, per confrontare la quantità di acqua che può essere assorbita/fatta evaporare mediante le due diverse tecniche di essiccazione, si è fatto riferimento alle specifiche di un granulatore single-pot da 75 l (scala pilota).

Per poter confrontare i due metodi, sono state necessarie alcune ipotesi iniziali riguardo ai calcoli teorici:

  •  si è assunto che l'energia fornita dalla camicia riscaldata (conduttività termica attraverso le pareti della vasca) sia identica in entrambi i sistemi di essiccazione; anche se una delle teorie è che lo stripping con gas migliori questo trasferimento energetico, ciò è stato ignorato nei calcoli teorici
  • il gas di stripping è totalmente asciutto quando entra nella vasca e saturo al 100% di umidità dopo avere attraversato il prodotto
  • tutta l'energia a microonde viene applicata per fare evaporare il solvente utilizzato
  •  il solvente di granulazione utilizzato è l'acqua.

Riguardo a queste ipotesi, si noti che, in realtà, non tutta l'energia a microonde è utilizzata per l'evaporazione, né il gas di stripping risulta saturo al 100% all'uscita della macchina: è quindi lecito attendersi un tasso di evaporazione effettivo minore di quello calcolato.

Calcoli per lo stripping con gas

In una macchina da 75 l, la portata gas utilizzata dipende dal produttore dell'apparecchiatura. Secondo i nostri dati, tuttavia, la portata massima varia tra 35 e 100 l/min.5 I calcoli sono basati sull'utilizzo di aria secca purificata a temperatura ambiente (20°C). A questa temperatura, il contenuto massimo di acqua è pari a 17,3 g/m3.

Ipotizzando che l'aria sia completamente secca quando entra nel prodotto (0% RH) e che sia completamente satura all'uscita della macchina, è possibile rimuovere un massimo di 0,9169 g/min e 1,73 g/min di acqua con flussi d'aria di 35 l/min e 100 l/min rispettivamente.

È noto che, quando viene riscaldata, la capacità dell'aria di trattenere umidità aumenta. Ad esempio, l'aria a 60°C può contenere un massimo di 130 g/m3 di acqua. Tuttavia, fornire aria riscaldata al processo non comporterebbe un'ulteriore rimozione di acqua di 4,55 g/min con un flusso d'aria di 35 l/min o di 13 g/min con un flusso d'aria di 100 l/min. Questo perché, quando l'aria entra in contatto con il prodotto, la sua temperatura si adatta a quella del prodotto stesso. Se l'essiccazione venisse effettuata a 40 mbar, ad esempio, la temperatura del prodotto sarebbe 28°C: anche l'aria sarebbe quindi a 28°C e la capacità di assorbimento dell'umidità risulterebbe limitata a circa 30 g/m3 (o a 1,05 g/min e a 3 g/min, rispettivamente).

L'aria riscaldata, raffreddandosi fino alla temperatura del prodotto, fornisce energia per l'evaporazione, tuttavia ciò non ha alcun effetto sulla capacità di assorbimento dell'aria stessa e non è tenuto in considerazione nei calcoli. Questo potrebbe spiegare perché, nello stripping con gas, l'aria viene raramente riscaldata (nonché la maggiore complessità e i costi di installazione).

Calcoli per le microonde

Un granulatore single-pot da 75 l contiene un magnetron da 3 kW. La potenza effettiva delle microonde è limitata a 2,4 kW, corrispondente a un'energia fornita di 2,4 kJ/s. Se la pressione nella vasca è pari a 40 mbar (la pressione della vasca deve essere compresa tra 30 e 100 mbar quando si opera con le microonde), il calore latente di evaporazione dell'acqua è pari a 2433 kJ/kg. Con una potenza delle microonde di 2,4 kW, al prodotto viene trasmessa un'energia di 144 kJ ogni minuto, un livello sufficiente a fare evaporare 59,19 g di acqua.

Confronto

Confrontando la quantità di extra di acqua che può essere rimossa/fatta evaporare al minuto mediante le due tecniche di essiccazione, è chiaro che la tecnologia a microonde è in grado di rimuovere dal processo una quantità di acqua significativamente più grande per unità di tempo rispetto allo stripping con gas: 0,9169 g/min con lo stripping un gas rispetto a 59,19 g/min con le microonde (tabella II). Anche se l'aria utilizzata per lo stripping con gas è riscaldata a 60°C ed è utilizzata una portata massima di 100 l/min, la capacità di assorbimento dell'acqua resta notevolmente al di sotto di quella ottenuta impiegando le microonde (12,74 g/min rispetto a 59,19 g/min).

Confronto sperimentale

Per confermare i calcoli teorici, è stato effettuato una serie di prove su piccola scala utilizzando un dispositivo UltimaPro™ 25 (granulatore single-pot con vasca da 25 l, GEA Pharma Systems, Belgio). Per evitare eventuali effetti dovuti alla dimensione delle particelle o alla porosità sui tempi di essiccazione, le prove sono state effettuate utilizzando polvere di lattosio (Lactochem Fine Powder, Domo) bagnata con acqua senza granulazione.

Il lattosio monoidrato (8 kg) è stato caricato manualmente nella macchina. Sul lattosio è stata spruzzata acqua purificata (1 kg) utilizzando un recipiente in pressione a 2 bar e un ugello spruzzatore a getto piatto (LX2, Delavan) mentre l'agitatore ruotava a 200 giri/min per ottenere una miscela omogenea acqua/lattosio e non creare granuli. Dopo avere aggiunto l'acqua, la miscelazione è proseguita per 1 minuto prima di avviare la fase di essiccazione.

Sono stati prelevati campioni della materia prima dopo l'aggiunta del liquido e durante la fase di essiccazione per determinare il contenuto di umidità del prodotto (utilizzando una bilancia igrometrica alogena Mettler Toledo a 100°C, fino a raggiungere la stabilità [programma 2]). Il punto finale dell'essiccazione è stato scelto come il 2% di perdita per essiccazione. I parametri utilizzati durante la fase di essiccazione sono riepilogati nella tabella III. Per queste prove, il riscaldamento della camicia è stato mantenuto al minimo per potere dimostrare le differenti capacità di rimozione dell'acqua delle due tecnologie di essiccazione. I risultati, riepilogati nella tabella IV e nella figura 2, confermano i calcoli teorici, mostrando che le microonde hanno una capacità di rimuovere l'acqua notevolmente più elevata rispetto a quella dello stripping con gas. Utilizzando le impostazioni indicate nella tabella III, le microonde hanno rimosso l'acqua (circa 1 kg) in 40 minuti, mentre lo stripping con gas ha richiesto più di 3 ore per rimuovere la stessa quantità.

Per quanto riguarda i risultati di questo studio, si noti che, in un ambiente di processo reale, la camicia della vasca sarebbe riscaldata, fornendo energia per aumentare l'evaporazione. I reali tempi di essiccazione sono quindi più brevi di quelli rilevati nella configurazione sperimentale sopra descritta (sia per lo stripping con gas sia per l'essiccazione a microonde). L'energia fornita attraverso la camicia della vasca è la fonte energetica più importante per l'evaporazione dell'acqua in un processo di essiccazione sotto vuoto assistito a gas, mentre risulta meno importante nell'essiccazione a microonde in quanto la maggior parte dell'energia evaporativa è fornita dalle microonde stesse. Questa è una considerazione particolarmente importante in caso di scale-up del processo di essiccazione.

Con l'essiccazione a microonde, la potenza del magnetron è correlata alla dimensione della macchina, risultando in una fornitura costante di energia per kg di prodotto, indipendentemente dalla scala dell'applicazione. Questo ha come risultato in tempi di essiccazione (quasi) identici in applicazioni su piccola e su larga scala (l'energia trasmessa dalla camicia riscaldata ha qualche effetto sul tempo di essiccazione, ma è trascurabile). Per i processi di essiccazione sotto vuoto assistiti a gas, l'effetto dell'energia fornita dalla camicia riscaldata sul tempo di essiccazione è molto più consistente e influenza quindi lo scale-up. Pertanto, benché la portata del gas di stripping cresca linearmente con la dimensione della macchina (e, quindi, anche la sua capacità di rimuovere l'umidità), i tempi di essiccazione non rimangono costanti passando dalla piccola alla grande scala, ma aumentano a causa della variazione del rapporto volume/superficie dovuta alle maggiori dimensioni della macchina, in maniera analoga a quanto avviene nell'essiccazione sotto vuoto (vedere anche figura 1b).

Riferimenti

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Brochure di prodotto: "Sistemi granulatori miscelatori ad alta velocità. Miscelazione, granulazione, essiccazione"; Huttlin GmbH, azienda Bosch Packaging Technology.

4. H. Stahl e G. Van Vaerenbergh, "Single-Pot Processing", in D.M. Parikh, Ed., "Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology", seconda edizione, "Drugs and the Pharmaceutical Sciences"; Vol. 154 (Taylor & Francis, Londra, Regno Unito) pagg. 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

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