Il sistema di movimentazione generale dei materiali per principi attivi potenti è fondamentale nel determinare i risultati di contenimento dell'intero impianto. Esistono due opzioni fondamentali: sistemi in acciaio inox o monouso.

Scelta della tecnologia di produzione adeguata

La prima parte di questo articolo (Principi fondamentali del contenimento) spiegava che più della metà di tutti i nuovi principi attivi farmaceutici sono classificati come potenti (OEL <10 μg/m3) e che le autorità preposte alla tutela della salute e della sicurezza in tutto il mondo stanno intensificando le misure di protezione per gli operatori che lavorano con queste sostanze. L'articolo mostrava i motivi per cui un contenimento efficace è sempre meglio di dispositivi o sistemi di protezione individuale che dipendono dal comportamento umano e illustrava come calcolare il grado di contenimento richiesto in base ai limiti di esposizione professionale (OEL), alle dosi giornaliere ammissibili (ADI) e ai limiti di contaminazione incrociata.

In questo secondo articolo vedremo come scegliere soluzioni di contenimento fra le tante disponibili sul mercato. Un processo tipico di produzione di compresse prevede le seguenti fasi:

  • dosaggio di principio attivo ed eccipienti
  • macinatura delle materie prime per eliminare i grumi
  • granulazione (a umido) con successiva essiccazione
  • macinatura a secco
  • aggiunta di lubrificanti
  • compressione delle pastiglie
  • rivestimento
  • confezionamento primario e secondario.

I contenitori IBC (recipienti per il trasporto bulk) con valvola e farfalla split sono i sistemi di movimentazione del materiale più comunemente usati per principi attivi potenti. Le valvole a farfalla split rappresentano una soluzione collaudata per realizzare e interrompere collegamenti. Sono disponibili in vari livelli di prestazioni.

In questo caso tutto il materiale necessario per un batch viene caricato in un IBC nell'area di dosaggio, di norma sotto una cappa a flusso laminare. L'IBC viene trasferito nell'area di granulazione dove viene collegato tramite una valvola a farfalla a una cosiddetta stazione di scarico. La materia prima viene quindi caricata nel granulatore per gravità (se l'altezza del locale lo consente) o con trasporto a depressione, con un mulino per eliminare i grumi che si formano in fase intermedia.

Se si preferisce una soluzione monouso, il sistema flessibile Hicoflex® di GEA rappresenta una delle opzioni possibili. Gli eccipienti sono trattati all'interno di un normale contenitore mentre il principio attivo viene pesato in una scatola a guanti e quindi trasferito in un sacchetto Hicoflex® sottostante tramite un imbuto. Entrambi i contenitori sono collegati all'ingresso del granulatore tramite un mulino integrato.

Granulatore e pressa formatrice

Esistono diverse possibilità per la fase di granulazione, ma l'uso di principi attivi potenti limita in qualche modo la scelta. Generalmente nei principi attivi potenti solo una piccola percentuale della formula è una sostanza altoattiva e tali ricette non sono particolarmente adatte a metodi a secco come la compattazione a rulli; le macchine sono difficili da costruire tenendo conto del contenimento e spesso ci sono problemi nell'ottenere una distribuzione uniforme del principio attivo. Di conseguenza, si preferisce la granulazione a umido. Esistono quattro opzioni principali: 

  1. una linea integrata costituita da un granulatore ad alto taglio e un letto fluido
  2. granulatore spray a letto fluido
  3. granulazione ed essiccazione continua
  4. processo "single pot".

Il vantaggio dell'opzione 1 è che consente di combinare il granulatore più efficiente con l'essiccatore più efficiente per ottenere un'elevata produttività. La granulazione ad alto taglio evita anche problemi di separazione del materiale, che possono insorgere quando si utilizzano principi attivi micronizzati. Un altro vantaggio è la robustezza del processo di granulazione che garantisce, ad esempio, la possibilità di compensare variazioni della qualità della materia prima adattando i parametri di processo.

Uno svantaggio è il fatto che questa configurazione di norma comporta un tempo di fermo relativamente prolungato durante il cambio di prodotto. Richiede anche un granulatore di alta qualità. Sistemi con buoni agitatori, ad esempio, assicurano una distribuzione rapida e uniforme del liquido di granulazione. Ciò evita problemi successivi di essiccazione non uniforme e lunghi tempi necessari per macinare i granuli dopo l'essiccazione.

La granulazione spray a letto fluido (opzione 2) è un processo single pot che rappresenta un enorme vantaggio quando si devono manipolare sostanze potenti. Questo processo crea anche un materiale con un'elevata porosità intergranulare ed un eccellente comportamento di compressione. Con il sistema FlexStream™ sviluppato da GEA, i granuli presentano anche eccellenti caratteristiche di fluidità, garantendo un riempimento omogeneo degli stampi durante la compressione. Per la pulizia, i filtri possono essere bagnati ed estratti con il minimo rischio di contaminare l'operatore o l'ambiente. La parte restante del sistema può essere lavata automaticamente (CIP).

Linee continue come ConsiGma™ di GEA (opzione 3) offrono una valida alternativa ai tradizionali sistemi discontinui. Gli unici problemi potenziali sono, innanzitutto, che la maggior parte delle ricette esistenti è stata sviluppata per macchine discontinue e, in secondo luogo, che la pulizia automatica dei sistemi continui di granulazione ed essiccazione esistenti non è ancora una tecnologia collaudata. Sistemi continui collegati offrono, tuttavia, vantaggi significativi per cui è opportuno attendere futuri sviluppi. La soluzione ideale per la granulazione di principi attivi potenti è offerta dal processo single pot (opzione 4), che combina i vantaggi del granulatore ad alto taglio con una superficie minima e la possibilità di integrare il CIP per garantire una sostituzione estremamente rapida.

Dopo la granulazione, occorre aggiungere la fase esterna. Ciò risulta più semplice se i granuli secchi vengono scaricati in un IBC tramite un mulino a secco integrato. Dopo aver aggiunto la fase esterna, si ottiene una miscela omogenea riversando l'IBC in un miscelatore per contenitori. Questo IBC può essere utilizzato anche per alimentare la pressa formatrice. Per la compressione di materiali potenti, la gamma di presse formatrici MODUL™ di GEA rappresenta una soluzione eccellente.

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