La liofilizzazione, anche nota come crioessiccazione, è utilizzata principalmente per rimuovere l'acqua da prodotti sensibili (principalmente biologici) senza danneggiarli. Una volta liofilizzati, i prodotti possono essere conservati in maniera permanente ed essere successivamente ricostituiti reintegrando l'acqua.

Principi del processo

 

Esempi di prodotti liofilizzati sono antibiotici, batteri, sieri, vaccini, farmaci diagnostici, prodotti contenenti proteine e biotecnologici, cellule e tessuti e prodotti chimici. Il prodotto da riutilizzare viene congelato alla pressione atmosferica. Quindi, in una fase di essiccazione iniziale definita essiccazione primaria , l'acqua (sotto forma di ghiaccio) viene rimossa mediante sublimazione; in una seconda fase l'essiccazione secondaria , l'acqua viene rimossa mediante desorbimento. La liofilizzazione viene effettuata sottovuoto.

Le condizioni in cui avviene il processo determinano la qualità del prodotto liofilizzato. Alcuni importanti aspetti da considerare durante il processo di liofilizzazione sono i seguenti:

Congelamento: trasformazione del prodotto di base rimuovendo il calore per creare uno stato adatto all'essiccazione mediante sublimazione. Quando viene raffreddato un prodotto acquoso, si formano nuclei cristallini. Il congelamento dell'acqua si verifica attorno ai siti di enucleazione, con la conseguente formazione di cristalli di dimensioni forme differenti. La velocità di congelamento, la composizione del prodotto di base, il contenuto d'acqua, la viscosità del liquido e la presenza di sostanze non cristallizzanti sono tutti fattori decisivi che determinano la forma e la dimensione dei cristalli e influenzano il processo di sublimazione successivo. I cristalli di grandi dimensioni prevedono una post-sublimazione di reticoli relativamente aperti, mentre i cristalli di ghiaccio di piccole dimensioni nel prodotto essiccato contengono piccoli spazi che rallentano la rimozione del vapore d'acqua.

Il punto di congelamento dell'acqua pura è 0°C. Ogni altra sostanza disciolta nell'acqua abbassa il punto di congelamento. Quando sono presenti sali inorganici, il punto di congelamento può essere notevolmente più basso. Se si congela una soluzione debole, inizialmente si verificherà la separazione del ghiaccio puro con un aumento della concentrazione della sostanza disciolta nella soluzione residua (e un'ulteriore riduzione del punto di congelamento). L'effetto di questa concentrazione del prodotto varia da caso a caso e deve essere tenuta in considerazione nella scelta della tecnica di congelamento più appropriata.

Prima dell'essiccazione per sublimazione, è necessario determinare la tecnica di congelamento più adatta per un prodotto specifico e verificarne i parametri. La reazione del prodotto al congelamento può essere indagata, ad esempio, utilizzando il metodo di misurazione della resistenza. Per i prodotti farmaceutici, sono utilizzati due metodi di congelamento differenti: il congelamento per contatto con una superficie raffreddata o il congelamento a rotazione/dinamico in un bagno refrigerante.

Il primo metodo è una tecnica di congelamento statica in cui un liofilizzatore versatile deve essere in grado di regolare il tasso di congelamento in base al prodotto specifico e di controllare la velocità di congelamento. In molti casi, una temperatura finale di -50°C è sufficiente a soddisfare la maggior parte dei requisiti. Il secondo metodo è utilizzato quando è necessario congelare ed essiccare in boccette o bottiglie di grandi dimensioni quantità maggiori di un prodotto liquido. La tecnica di congelamento appropriata fornisce inoltre un prodotto congelato adatto a essere sottoposto a sublimazione, ovvero un prodotto uniforme e quanto più sottile possibile per ottenere tempi di essiccazione contenuti.

Essiccazione primaria

All'inizio della fase di essiccazione primaria, la sublimazione del ghiaccio avviene sulla superficie del prodotto. Con il procedere del processo, la superficie di sublimazione si ritira all'interno del prodotto e il vapore risultante deve essere condotto attraverso gli strati esterni precedentemente essiccati. Ciò significa che il processo di essiccazione dipende dalla velocità di trasferimento e di rimozione del vapore, nonché dal calore di sublimazione necessario. Il calore richiesto per la sublimazione viene fornito mediante convezione e conduzione termica e, in minor grado, mediante irraggiamento termico.

A parte il trasferimento di calore mediante conduzione e irraggiamento, è necessario ottimizzare il trasferimento mediante convezione. Si noti, tuttavia, che la convezione è pressoché nulla a pressioni inferiori a 10-2 mbar. Questo è il motivo per cui, in quanto funzione della temperatura richiesta dalla sublimazione, la pressione nella camera di essiccazione viene regolata al più alto valore consentito durante l'essiccazione primaria. Il calore di sublimazione non è richiesto sulla superficie del prodotto, ma al limite del nucleo di ghiaccio che si ritrae verso centro del prodotto all'avanzare dell'essiccazione.

Mentre il vapore d'acqua fluisce dall'interno del prodotto verso l'esterno, il trasferimento del calore deve procedere in direzione opposta. Grazie alla bassa conduttività termica degli strati essiccati del prodotto, il gradiente di temperatura richiesto per il trasferimento di calore aumenta in maniera costante. Per evitare di danneggiare il prodotto, la temperatura massima consentita per il prodotto essiccato non deve essere superata. Per contro, è necessario mantenere la temperatura di sublimazione richiesta per tutta la durata dell'essiccazione, bilanciare il calore fornito al limite del nucleo di ghiaccio ed evitare di surriscaldare la zona di sublimazione. La fase di essiccazione primaria continua fino alla completa sublimazione di tutto il ghiaccio presente nel prodotto.

Essiccazione secondaria

Nella fase di essiccazione secondaria o finale, il contenuto di umidità residua viene ridotto il più possibile per garantire che il prodotto sia in uno stato di conservabilità permanente. L'acqua legata per adsorbimento alla superficie interna del prodotto deve essere rimossa. A tale scopo, è spesso necessario vincere le forze capillari dell'acqua. L'impianto di liofilizzazione, pertanto, deve essere progettato per produrre un elevato gradiente di pressione durante la fase di essiccazione secondaria (nella maggior parte dei casi non è possibile aumentare la temperatura senza danneggiare il prodotto). Il processo di essiccazione secondaria deve essere controllato con precisione per impedire l'eccessiva essiccazione del prodotto.

Post–trattamento

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Questa sezione fa riferimento al modo in cui il prodotto essiccato (spesso molto igroscopico) può essere protetto dopo l'essiccazione. Se il prodotto viene essiccato in bottiglie, boccette o fiale, è opportuno chiudere questi contenitori immediatamente dopo l'essiccazione e prima di rimuoverli dall'impianto. A questo scopo, prima di caricare l'impianto, nei colli delle bottiglie delle fiale vengono inseriti speciali tappi di gomma nervati che, una volta asciutti, vengono pressati saldamente nei colli mediante un dispositivo di tappatura. 

I contenitori possono essere sigillati sottovuoto o in un'atmosfera gassosa protettiva. La scelta del metodo dipende dal prodotto. In ogni caso, al termine del processo, è consigliabile lavare la camera di essiccazione con azoto secco o un gas inerte (fino alla pressione atmosferica), ma non con aria a elevata umidità.

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