La necessità di gestire e lavorare in ambiente di contenimento i prodotti farmaceutici ha cominciato ad aumentare significativamente circa 15 anni fa, sulla base di una maggior attenzione alla salute e alla sicurezza e dello sviluppo di ingredienti farmaceutici altamente attivi (HPAPI).

Considerazioni generali

 

La risposta dei fornitori di equipaggiamenti farmaceutici ha determinato un notevole miglioramento del grado di contenimento ottenibile, utilizzando sia gli affermati equipaggiamenti per il trattamento dei solidi che nuove tecniche innovative. La scelta di equipaggiamenti adatti, tuttavia, richiede una conoscenza approfondita di determinati aspetti del contenimento: innanzitutto, l'equipaggiamento scelto deve garantire le prestazioni richieste e, dal punto di vista economico, occorre evitare gli investimenti inutili e costosi.

Il seguente articolo descrive aspetti come i limiti di esposizione specifici per prodotto, i valori di esposizione correlati all'equipaggiamento e, infine, la correlazione fra i due. Solo rapportando correttamente questi aspetti è possibile discutere una soluzione di contenimento su misura. 

Cos'è il contenimento e perché ne abbiamo bisogno? Fondamentalmente, il contenimento è la separazione delle aree del prodotto dal personale/dall'ambiente per mezzo di una barriera. Il contenimento è necessario per evitare di trasferire qualsiasi impatto negativo (contenimento) da un'area all'altra e viceversa.

La protezione personale è fondamentale. La salute umana non può venire danneggiata, il che significa che il primo dovere di ogni datore di lavoro è evitare l'esposizione dei dipendenti a sostanze pericolose per la loro salute. Tuttavia, in realtà, l'esposizione non può essere impedita al 100% soltanto dall'equipaggiamento. Pertanto, il datore di lavoro deve assicurare — utilizzando dispositivi adatti — che l'effettivo livello di esposizione dell'equipaggiamento sia inferiore a un limite di esposizione specifico per il prodotto.

Considerazioni correlate al prodotto

Il valore più comune usato nell'industria farmaceutica per definire un limite di esposizione specifico per un prodotto, al quale l'operatore può essere esposto, è il limite di esposizione professionale (OEL). Un gruppo di lavoro farmaceutico calcola ogni OEL appena un nuovo prodotto viene definito e classificato. 

La base di calcolo dell'OEL è il livello senza effetti osservabili (NOEL). Questo valore viene determinato testando il nuovo ingrediente farmaceutico attivo (API) sulle persone. La dose quotidiana in mg di ingrediente attivo/(kg di peso corporeo x giorno) viene aumentata di giorno in giorno fino a quando il primo individuo mostra una reazione (effetto avverso). Il NOEL viene quindi moltiplicato per il peso corporeo medio di un essere umano per calcolare il livello di esposizione accettabile per un operatore. Considerando che l'operatore assorbirà principalmente il prodotto presente nell'aria respirando, il valore calcolato in precedenza viene poi diviso per il volume respirato da un essere umano ogni giorno. Alcuni ulteriori fattori di sicurezza (SFx) tengono conto della gravità della reazione iniziale o della differenza fra uomo e cavie.

[1] OEL = NOEL x peso corporeo/(V x SF1 x SF2)

Questo OEL ora indica il valore della quantità di particelle di prodotto presenti nell'aria dell'ambiente di lavoro a cui un operatore può essere esposto quotidianamente, per tutta la vita, senza alcun rischio per la sua salute.

Considerazioni correlate all'equipaggiamento

I livelli di esposizione reali dell'equipaggiamento non possono essere calcolati ma possono essere determinati mediante misurazioni. A tale scopo si usano speciali metodi di campionamento dell'aria; la quantità di particelle presenti nell'aria raccolte viene quindi determinata mediante analisi. Questa quantità viene quindi divisa per il volume d'aria che passa attraverso il campionatore d'aria durante il campionamento, ottenendo un valore in µg/m3. Questo valore rappresenta soltanto un livello di esposizione media per il tempo di campionamento specifico, una media ponderata nel tempo (TWA). In generale, l'industria farmaceutica lavora con due TWA diverse: la media ponderata nel breve tempo (STTWA), basata su un tempo di campionamento di 15 minuti, e la media ponderata nel lungo tempo (LTTWA), basata su un tempo di campionamento di 8 ore.

Fino a poco tempo fa, non esisteva alcuna guida che descrivesse come eseguire queste misurazioni. Pertanto, numerosi dati prestazionali di esposizione variabili sono stati determinati e pubblicati per determinati dispositivi di contenimento. I dati non erano comparabili e, spesso, non adatti all'uso in impianti farmaceutici reali.

Una guida, iniziata da GEA e creata da un gruppo di lavoro internazionale, è ora stata pubblicata dall'ISPE e nota come SMEPAC (Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration). Questa guida definisce i processi e i parametri di prova richiesti e rimane il più fedele possibile alle reali condizioni operative. I dati ottenuti dalle prove basate sulla SMEPAC forniscono la media ponderata nel breve tempo (STTWA) per un prodotto attivo puro al 100%.

Interpretazione dei valori OEL e TWA

Per ricapitolare, ora sappiamo che il datore di lavoro deve assicurare, utilizzando dispositivi adatti, che l'effettivo livello di esposizione dell'equipaggiamento sia inferiore a un limite di esposizione specifico per il prodotto. Deve mostrare che l'esposizione media ponderata nel lungo periodo (LTTWA) ricavata dall'equipaggiamento è inferiore al limite di esposizione professionale (OEL). 

[2] LTTWA < OEL

Tuttavia, ciò non significa necessariamente che i dati ottenuti durante prove basate su SMEPAC debbano essere inferiori all'OEL. Come già descritto, i dati di esposizione dell'equipaggiamento indicati dalla SMEPAC forniscono l'STTWA per un API puro. Per alcune applicazioni, come il carico e lo scarico, l'esposizione correlata all'equipaggiamento avviene solo durante il collegamento, il trasferimento e lo scollegamento, che in genere richiede meno di 15 minuti.

I dati SMEPAC mostrano l'esatto grado di esposizione per questi 15 minuti (durante i quali si verifica un ciclo completo di realizzazione e interruzione del collegamento). Pertanto per calcolare ora una media ponderata nel lungo tempo (LTTWA) sulla base di una media ponderata nel breve tempo (STTWA) nota per tale equipaggiamento, dividiamo semplicemente l'STTWA per 32 (8 h = 32 x 15 minuti) e la moltiplichiamo per il numero di cicli effettivo.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x numero di cicli

Inoltre, sempre più società farmaceutiche stanno anche considerando il fattore di diluizione del prodotto manipolato. Poiché i dati di esposizione dell'equipaggiamento forniti da SMEPAC si basano su una prova con un API puro, il materiale diluito rilascerà solo una quantità di materiale attivo correlata al fattore di diluizione (supponendo che la sostanza attiva venga rilasciata alla stessa velocità). Ciò significa che l'LTTWA effettivo per un materiale diluito può essere calcolato come segue:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x numero di cicli x fattore di diluizione

L'LTTWA calcolato è ora inferiore o uguale all'OEL specifico per il prodotto.

Equipaggiamento di valutazione

Tecnologia Hicoflex web
Tecnologia Hicoflex®

Se il processo di produzione di un determinato prodotto è definito, e l'equipaggiamento di contenimento appropriato è stato scelto, è possibile utilizzare la formula [4]. Supponendo che OEL = LTTWA, possiamo ora sostituire l'LTTWA con l'OEL noto e calcolare l'STTWA richiesto come segue:

[4] STTWA rich. = (OEL x 32)/(numero di cicli x fattore di diluizione)

Ad esempio, un operatore lavora per un turno completo con una stazione di scarico. Il prodotto è l'etinilestradiolo, che ha un OEL di 0,035 µg/m3, e ci sono otto cicli (realizzazione e interruzione del collegamento) per turno. A questa fase del processo, il materiale è già diluito ad una concentrazione di sostanza attiva del 5%. L'STTWA richiesto per la realizzazione e l'interruzione di un collegamento per questa fase di processo è 

STTWA rich. = OEL x 32/numero di cicli x fattore di diluizione

STTWA rich. = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

STTWA rich. = 2,8 µg/m3

Per un STTWA di 2,8 µg/m3 ricavato dalla SMEPAC, GEA raccomanda la valvola MC BUCK® per questa applicazione (preferibilmente con una copertura protettiva per aspirazione supplementare per assicurare migliori prestazioni) o l'uso di tecnologia Hicoflex® monouso.

Riepilogo

IBC Post Hoist web

Rispetto agli impianti realizzati di recente, la nostra attuale comprensione del contenimento, come sopra descritto, ci consente di offrire soluzioni su misura per l'industria farmaceutica, integrando l'uso di interfacce di contenimento con diversi livello di esposizione in diversi punti di una linea di processo. Mentre nelle fasi preliminari della formulazione, quando vengono lavorate sostanze attive pure al 100%, sono necessari equipaggiamenti ad alte prestazioni e più costosi; durante le fasi finali di processo (come la sostituzione di una pressa formatrice), sarebbe appropriata una soluzione con valvole più economica e con specifiche inferiori.

Indietro