Per i produttori farmaceutici, sono disponibili numerose tecnologie di granulazione. Data l'importanza della granulazione nella produzione delle forme di dosaggio orale, il presente articolo offre alcune indicazioni sui vari processi.

Tecnologie di granulazione

Nel settore farmaceutico, i tre processi di granulazione più comuni per la produzione di forme di dosaggio solido sono la granulazione a umido, la granulazione a secco (compattazione a rulli) e la miscelazione diretta. Data l'importanza della granulazione nella produzione delle forme di dosaggio orale (i composti farmaceutici più fini richiedono la granulazione per migliorare le loro caratteristiche di scorrevolezza e di lavorazione prima della trasformazione in compresse) e l'uso estensivo della tecnica nel settore, è essenziale comprendere i principi e le opzioni riepilogati nel seguito. Un vantaggio ovvio della compattazione a rulli è che il processo non prevede umidità ed è, pertanto, un metodo di ideale per la lavorazione di composti che sono fisicamente o chimicamente instabili quando vengono esposti all'umidità. Inoltre, non essendo necessario essiccare i granuli prodotti, è generalmente più efficiente dal punto di vista energetico. 

Granulazione a secco: questo processo viene utilizzato per formare granuli senza ricorrere a una soluzione liquida nel caso in cui il prodotto da granulare possa essere sensibile all'umidità e al calore oppure non sia comprimibile come necessario. La formazione di granuli in assenza di umidità prevede la compattazione e la riduzione delle dimensioni della miscela per produrre un materiale granulare e scorrevole di granulometria uniforme. A tale scopo, le particelle della polvere primaria vengono aggregate ad alta pressione utilizzando miscelatori-granulatori oscillanti o ad alta azione di taglio. La granulazione può essere eseguita in due modi: una compressa di grandi dimensioni (formella) viene prodotta in una comprimitrice industriale oppure la polvere viene schiacciata tra due rulli per produrre un foglio di materiale (compattatore a rulli//chilsonator). Quando, per la granulazione a secco, viene utilizzata una comprimitrice, le polveri possono essere prive della naturale scorrevolezza necessaria a riempire di prodotto la cavità delle matrici in maniera uniforme, producendo livelli variabili di densificazione. Il compattatore a rulli (granulatore-compattatore) utilizza un sistema di alimentazione a coclea che trasporta in maniera costante e uniforme la polvere tra i due rulli di pressione. Tra questi rulli, le polveri vengono compattate in un nastro o in piccoli pellet e vengono quindi macinate in un mulino a bassa azione di taglio. Una volta compattato correttamente, il prodotto può quindi essere fatto passare attraverso un mulino e una miscelazione finale prima della formazione delle compresse.

Granulazione a umido: il processo di aggiungere una soluzione liquida alle polveri prevede l'agglomerazione di una miscela di particelle di polveri primarie utilizzando un fluido di granulazione. Il fluido contiene un solvente che deve essere atossico e volatile in modo da potere essere rimosso mediante essiccazione. I liquidi tipicamente utilizzati includono l'acqua, l'etanolo e l'isopropanolo, da soli o in combinazione. La soluzione liquida può essere a base acquosa (più sicura) o a base di solventi. L'acqua miscelata con le polveri può formare legami tra le particelle di polvere abbastanza resistenti provocarne l'unione, tuttavia, una volta che l'acqua è evaporata, le polveri possono disgregarsi. L'acqua può quindi non essere abbastanza forte da creare e mantenere un legame. In questi casi, è necessario utilizzare una soluzione liquida che includa un legante. Una volta che il solvente/l'acqua è stata asciugato/a e che le polveri hanno formato una massa più saldamente coesa, il granulato viene macinato. 

Il processo può essere molto semplice o molto complesso a seconda delle caratteristiche delle polveri e delle apparecchiature disponibili. Nel metodo di granulazione a umido tradizionale, la massa umida viene forzata attraverso un setaccio per produrre granuli umidi successivamente essiccati. Uno stadio di setacciatura successivo rompe gli agglomerati di granuli. Per la lavorazione di farmaci sensibili all'acqua, come alternativa alla granulazione a secco o quando è necessario un tempo di asciugatura rapido, vengono utilizzati solventi organici. Poiché la compressione diretta non è la tecnologia migliore per molte sostanze attive, la granulazione a umido resta un metodo preferenziale. Anche se la sostanza attiva è sensibile all'idrolisi, le apparecchiature moderne (un letto fluido ad esempio) eliminano tutti problemi legati alla granulazione a umido.

Infine, la granulazione a umido prevede la produzione dei granuli mediante l'aggiunta di leganti liquidi alla miscela di polveri. Sia la compressione diretta continua (CDC) sia la miscelazione continua per i processi di granulazione a secco prevedono il caricamento individuale e il dosaggio accurato dell'ingrediente farmaceutico attivo (API) e di vari di eccipienti in un blender continuo.

Tecnologie di granulazione

GEA fornisce ai clienti nel settore farmaceutico servizi di ingegneria, impianti di produzione/processo completi e macchine per dosaggo solido orale autonome. GEA fornisce soluzioni collaudate per le forme di dosaggio più complesse, come farmaci oncologici, compresse MUPS (Multiple Unit Pellet System), effervescenti e pellet multistrato. Inoltre, in qualità di esperti nel contenimento, offriamo la più ampia gamma di soluzioni per la lavorazione in ambiente contenuto basate sulla nostra eccezionale esperienza nell'analisi dei rischi di contenimento per identificare la soluzione più appropriata. La seguente sezione presenta i vari processi di granulazione, li paragona in maniera obiettiva e offre indicazioni imparziali sui vantaggi offerti da ogni sistema.

Single-pot

UltimaPro Single Pot Processors

Un miscelatore/granulatore che essicca i granuli nella stessa apparecchiatura senza scarico è comunemente noto come granulatore single-pot (o granulatore one-pot). La granulazione viene effettuata in un normale granulatore ad alta azione di taglio, tuttavia è necessario prestare attenzione ad evitare la formazione di grumi in quanto, prima dell'essiccazione, non possono essere frantumati. Vi sono varie opzioni per l'essiccazione single-pot. Il principio fondamentale è l'applicazione di un vuoto nel cestello per abbattere la temperatura di evaporazione del liquido di granulazione. La tradizionale fonte di calore sono le pareti riscaldate dell'essiccatore e la trasmissione del calore è correlata alla superficie delle pareti stesse e al volume del prodotto trattato. Pertanto, questo metodo risulta più efficiente in caso di applicazioni su piccola scala, con solventi organici o con piccole quantità di fluidi leganti. 

L'introduzione di gas di strippaggio nella vasca consente di ottenere un contenuto finale di umidità molto basso (richiesto solo in particolari applicazioni). Nella parte inferiore dell'apparecchiatura viene introdotta una piccola quantità di gas, che attraversa il letto del prodotto, migliorando l'efficienza di rimozione del vapore. Tuttavia, poiché le pareti riscaldate sono la sola fonte di energia di essiccazione, non è possibile effettuare uno scale-up lineare. Questo problema è aggravato nel caso in cui il materiale da sottoporre a lavorazione sia sensibile al calore (poiché questo limita la temperatura delle pareti); se si utilizza acqua come liquido di granulazione (a una temperatura di ebollizione relativamente alta sottovuoto e un calore di evaporazione elevato rispetto ai solventi organici) e se questo metodo è utilizzato per la produzione su scala più grande (il rapporto superficie/volume si riduce all'aumentare del volume).

Per superare questi limiti, può essere utilizzata l'energia a microonde. Questa è un'ulteriore fonte di energia e, nel caso dei solventi organici, offre il vantaggio aggiuntivo di richiedere il trattamento, allo scarico, solo di vapori organici puri e non di una miscela di solventi e di grandi volumi di gas di processo come accade nella maggior parte delle altre tecnologie di granulazione a umido.

Granulazione a spruzzo a letto fluido

R&D su letto fluido per prodotti farmaceutici in ambiente di contenimento

La granulazione può essere effettuata utilizzando letti fluidi dotati di ugelli spruzzatori. Benché, per molti anni, si sia preferita la posizione di spruzzatura dall'alto (top-spray), oggi i vantaggi dei sistemi di spruzzatura tangenziali sono diventati evidenti. I vantaggi principali riguardano l'ubicazione dell'ugello spruzzatore che, trovandosi in un'area con forze di taglio molto più elevate, consente la lavorazione di formulazioni prima granulabili solo in granulatori ad alta azione di taglio. Inoltre, anche l'introduzione della nuova gamma di letti fluidi FlexStream™ contribuisce a eliminare le difficoltà legate allo scale-up. Negli ultimi anni, i letti fluidi sono migliorati drasticamente per far fronte alla concorrenza delle tecnologie single-pot. Ora è possibile eseguire la manipolazione dei materiali in ambiente contenuto utilizzando un collegamento chiuso con le apparecchiature a monte e a valle. Inoltre, la pulizia (CIP) totalmente automatica nei letti fluidi, eseguita mediante filtri di acciaio inossidabile, ha raggiunto un livello tale da essere competitiva con i sistemi utilizzabili nei granulatori single-pot.

Essiccazione FSD (Fluidized Spray Drying)

Spray Dryer PharmaSD finale

La tecnologia FSD produce granuli a partire da un liquido mediante un processo costituito da un unico passaggio. Un'opzione è produrre l'ingrediente attivo nella fase di produzione primaria sotto forma di granuli in modo da richiedere la sola miscelazione con gli eccipiente adatti per la compressione diretta nella lavorazione secondaria. Ciò può essere effettuato solo con additivi appiccicosi (quando umidi); altrimenti, è necessaria l'aggiunta di un legante. Un altro possibile utilizzo della tecnologia FSD è la miscelazione di tutti gli ingredienti in una soluzione o sospensione e la produzione di granuli in un unico passaggio. Durante il processo FSD, il liquido di processo viene atomizzato nella parte superiore della torre in equicorrente. Una volta evaporato liquido, le particelle formatesi di conseguenza lasciano la camera di essiccazione con l'aria di scarico. Queste particelle vengono quindi separate in un ciclone o in un filtro e reintrodotte nella camera di essiccazione dove entrano in contatto con gocce formando agglomerati. Quando questi agglomerati hanno raggiunto un certo peso, non possono essere trascinati dall'aria di scarico fuori dalla parte superiore della torre, ma cadono nel letto fluido integrato alla base della camera di essiccazione. Qui vengono essiccati e raffreddati prima di venire scaricati. Tuttavia, questo tipo di apparecchiature è difficile da pulire, in particolare le tubazioni esterne, in caso di conversione a un altro prodotto. Pertanto, sono stati sviluppati sistemi in cui la tubazione esterna non entra a contatto con il prodotto.

Granulazione integrata ad alta azione di taglio ed essiccazione a letto fluido

Pharma Technology Granulation
Batch Granulation

Questa è la configurazione più comunemente utilizzata su scala industriale per la produzione di granuli farmaceutici. Di nuovo, questo sistema consente la piena integrazione con apparecchiature a monte e a valle, includendo inoltre un mulino ad umido tra il granulato e l'essiccatore. Con i moderni sistemi di controllo, è semplice caricare, miscelare granulare un secondo batch nel granulatore ad alta azione di taglio mentre il batch precedente viene essiccato nel letto fluido prima di essere scaricato. Tutte le apparecchiature possono essere sottoposte a CIP (clean-in-place) con un unico processo automatico.

Granulazione per fusione: in un processo di granulazione per fusione, la soluzione legante utilizzata nei processi di granulazione a umido standard viene sostituita con un legante fondente. Questo legante può essere aggiunto in forma fusa, tuttavia il processo ad alta azione di taglio offre il vantaggio di consentire l'aggiunta del legante allo stato solido. La fusione viene provocata dall'energia fornita per attrito dal miscelatore e dalla camicia riscaldata del cestello.

Prodotti effervescenti: per avviare la pre-reazione effervescente viene aggiunta una quantità molto piccola di acqua: parte dell'anidride carbonica viene rilasciata durante la granulazione, tuttavia, come prodotto di reazione, si ottiene anche acqua. Quest'ultima agisce come un fluido di granulazione producendo altra anidride carbonica e altra acqua. A un certo punto, questo ciclo deve essere interrotto avviando il processo di essiccazione e rimuovendo l'acqua. Ciò può essere effettuato utilizzando un granulatore ad alta azione di taglio con successiva asciugatura dei liquidi scaricando il materiale al termine del processo di granulazione in un essiccatore a letto fluido preriscaldato.

Granulazione in continuo

Consigma 25

Alla luce di varie iniziative normative mirate a migliorare la qualità dei prodotti e a ridurre il rischio di difetti dei prodotti stessi, la lavorazione in continuo sta suscitando grande interesse. Un sistema tipico è composto da tre moduli: un modulo granulatore a umido ad alta azione di taglio, un modulo essiccatore segmentato e un modulo di condizionamento dei granuli. Nel modulo di granulazione, gli ingredienti secchi vengono utilizzati individualmente oppure miscelati nel granulatore continuo ad alta azione di taglio. Dopo una breve sezione di miscelazione a secco, viene aggiunto il liquido di granulazione, in modo che ogni particella riceva la stessa quantità di liquido. L'intero processo di granulazione a umido avviene in pochi secondi e con solo pochi grammi di prodotto lavorati in un dato istante per garantire un avviamento più rapido e l'assenza di perdite. La granulometria può essere regolata modificando il livello di funzionamento del granulatore, in modo da trasferire all'essiccatore un flusso continuo di granuli umidi con una qualità e una di densità costanti. Non vi sono agglomerati di dimensioni eccessive e quindi nessuna fase di macinazione a umido.

Il modulo essiccatore, basato sul principio di essiccazione a letto fluido, separa il flusso continuo di granuli in pacchetti di 1,5 kg, essiccando ciascuno di essi in un segmento distinto dell'essiccatore. Quando il contenuto di umidità ha raggiunto il livello desiderato, un segmento viene svuotato e il pacchetto trasferito al modulo di condizionamento dei granuli. Il segmento viene quindi ricaricato con un nuovo pacchetto di granuli umidi. La curva di essiccazione di ogni pacchetto viene monitorata. Nel modulo di condizionamento dei granuli, è possibile misurare gli attributi critici di qualità dei granuli essiccati come la distribuzione della granulometria, l'umidità e uniformità del contenuto. In qualsiasi momento, sono sottoposti a lavorazione solo 6-9 kg di prodotto, in tal modo riducendo al minimo il rischio di perdite. Le dimensioni ridotte e la costruzione modulare dell'unità consentono un'implementazione rapida e di eseguire con semplicità lo scale-up e l'integrazione con apparecchiature esistenti.

Oltre il granulatore

Per garantire la piena conformità ai regolamenti nazionali, locali e interni, GEA offre un'ampia gamma di opzioni per il controllo delle emissioni, inclusi sistemi di recupero dei solventi, filtri di uscita e impianti a contenimento totale. Se richiesto, le apparecchiatura possono essere configurate per essere conformi alle norme relative alla resistenza alle esplosioni e agli urti di pressione. Le nostre competenze negli impianti granulatori ad alta azione di taglio e nei processi di granulazione e di essiccazione sono basate su una vasta esperienza e una lunga storia di ricerca e sviluppo. Con impianti installati in tutto il mondo e, letteralmente, migliaia di prove eseguite, abbiamo sviluppato una solida base di esperienza in fatto di esigenze dell'industria farmaceutica. Abbiamo la soluzione perfetta per le vostre applicazioni di granulazione.    

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