En fournissant une chaine de production complète pour la fabrication de produits oncologiques à un client basé en Inde, GEA a non seulement garanti la santé et la sécurité des opérateurs (conformément aux normes internationales applicables en la matière), mais également augmenté le rendement de la société, réduit les cycles de production et mis en œuvre une solution de confinement ultime.

Production de formes galéniques solides sous confinement


Les questions de confinement constituent un aspect de plus en plus important dans la production de formes galéniques solides. Les principes pharmaceutiques actifs (PPA) sont de plus en plus efficaces, plus de 50 % des nouvelles entités chimiques (NEC) étant classées comme puissantes ; dans le même temps, la santé et la protection des opérateurs du monde entier, sont placées au cœur des débats. Qui plus est, le dédale du matériel informatique et l'énorme variété de solutions de confinement disponibles, rendent la sélection d'un équipement approprié de plus en plus difficile.

Voilà le dilemme face auquel Zydus Cadila, fabricant mondial de produits pharmaceutiques innovants basé en Inde, à Ahmedabad, se trouvait placé : la société entendait améliorer ses procédés de fabrication de formes galéniques solides à administration par voie orale pour les produits pharmaceutiques puissants. Comptant utiliser des équipements de confinement, la société s'est adressée à GEA. Approvisionnant depuis plus de 25 ans l'industrie pharmaceutique en processeurs Single-Pot, GEA joue un rôle de premier plan dans ce secteur et a fait ses preuves à titre d'intégrateur de systèmes pour les projets «single-pot » à haut niveau de confinement dans les domaines de l'oncologie et des traitements hormonaux.

Non seulement GEA possède de vastes compétences et une expérience inégalée dans le domaine du confinement, mais elle a également conçu de nombreuses unités de production similaires pour de faibles volumes, en Europe ; cela a été un élément déterminant pour Zydis Cadila, persuadée que les processeurs « Single-Pot » UltimaPro constituaient la solution idéale pour manipuler en toute sécurité des médicaments de type 3 et 4, sans risquer de compromettre la santé et la sécurité de ses opérateurs.

Considérations clés

Plusieurs critères technologiques clés devaient être satisfaits : Zydus Cadila souhaitait disposer d'unités de production capables de traiter des médicaments très actifs sans compromettre la santé et la sécurité de ses opérateurs. Dans l'idéal, aucun opérateur ne devrait être exposé à des substances nocives, si petites soient-elles. Dans les faits, cela s'avère impossible. Le niveau de confinement requis est imputable à trois facteurs principaux, qui dicteront la méthode de confinement la plus appropriée : nature et puissance du PPA, type de processus et environnement de travail des opérateurs.

Les fournisseurs d'équipements non spécialisés peuvent émettre des allégations fallacieuses quant à leur équipement de confinement ou présenter des chiffres basés sur des conditions d'essai mal définies. Fournisseur de solutions par excellence, GEA se distingue des fournisseurs d'équipements « purs », de par l'invention de sa technologie à vanne double (vanne BUCK® GEA), qui a conduit à la formation d'un groupe d'experts ISPE (International Society for Pharmaceutical Engineering ou Société internationale d'ingénierie pharmaceutique), rassemblant des entreprises pharmaceutiques, des sociétés d'ingénierie et des fournisseurs d'équipements de confinement. Ce groupe de travail a mis au point des directives et une procédure d'essai reconnues définissant l'ensemble des paramètres préalablement abordés.1 Cette procédure d'essai utilise du lactose de qualité définie et teste l'équipement dans des conditions environnementales spécifiques (humidité, température, fréquence de renouvellement de l'air), grâce au recueil d'échantillons sur des filtres judicieusement placés. L'essai consiste à exécuter la tâche prévue et à recueillir des échantillons d'air sur une période de 15 minutes. L'analyse des filtres donne la quantité de lactose présente dans un échantillon d'air donné ; le résultat obtenu correspond aux performances de l'équipement en termes de confinement.

Dans l'unité de production de Zydus Cadila, tous les transferts de produits doivent être réalisés sous confinement pour éviter toute contamination des produits ou de l'atmosphère. En fin de processus, et durant le changement de produit, un cycle de nettoyage en place (NEP) devant être pleinement validé était requis, pour éviter tout contact avec le produit. Le processus devait être parfaitement conforme aux Bonnes pratiques de fabrication actuellement en vigueur (cGMP) et toute perte (onéreuse) de rendement évitée. Les points suivants reprennent les principaux critères examinés lors du processus de sélection du fournisseur :

1. Produit

La puissance d'un médicament est généralement caractérisée par les limites d'exposition professionnelles (OEL) ou la dose journalière admissible (ADI). L'ADI décrit la quantité absolue d'une substance médicamenteuse donnée pouvant être absorbée par un opérateur sans effets nocifs sur la santé. De la même façon, l'OEL décrit la concentration maximale d'une substance médicamenteuse dans l'air qui peut être tolérée dans la salle de production. Les valeurs des substances bien connues sont répertoriées dans des manuels (10 mg/m3 pour le paracétamol, 35 ng/m3 pour l'éthinylœstradiol etc.). Celles-ci sont toutefois fondées sur des hypothèses et peuvent varier au cours du cycle de vie d'une substance.2,3 À défaut de pouvoir obtenir la limite d'exposition professionnelle d'une substance dans la documentation disponible, celle-ci peut être déterminée mathématiquement.4

La puissance d'un médicament peut également être classifiée, du type 1 (peu puissant) au type 5 (très puissant). Cela permet de catégoriser l'équipement de production en fonction du type de composé à fabriquer et de notifier clairement la puissance de la substance donnée à l'opérateur. Ceci étant, lors de l'examen de ce système de classification « simplifié », deux facteurs importants doivent être pris en compte : il ne s'agit pas d'un système universel, la plupart des sociétés pharmaceutiques disposant de leur propre système de classification ; qui plus est, les facteurs tels que la dilution par les excipients et le nombre de cycles/opérations par équipe de travail, sont rarement pris en considération.

2. Risques liés au confinement

Durant la majeure partie du processus de fabrication, les PPA restent à l'intérieur de machines ou de cuves hermétiquement fermées. Le principal risque de perte de produit survient en cas de pose ou de retrait d'un raccord entre ces pièces, de prise d'échantillon et de nettoyage de la machine, au terme du processus de fabrication. Toutefois, mêmes les installations polyvalentes, à la pointe du progrès, connaissent des problèmes de contamination croisée. La question est de savoir quel est le niveau de contamination croisée admissible et comment il peut être maintenu en deçà des limites admissibles.

3. Contamination croisée

Les limites de contamination croisée admissibles sont dictées par la puissance des produits. Par définition, la dose maximale journalière du produit de type deux ne doit contenir que 1/1000 de la dose minimale journalière des substances actives du produit de type un. L'Agence européenne des médicaments (EMA) a récemment publié de nouvelles directives sur les limites d'exposition professionnelle, qui doivent être intégrées à la grille d'identification des risques, lors de la fabrication de plusieurs produits pharmaceutiques dans des installations utilisées en commun.5 La méthode employée le plus couramment pour réduire le niveau de contamination croisées dans les installations polyvalentes, consiste à utiliser des salles de production séparées, des sas et des cascades de pression d'air. Ces solutions se prêtent parfaitement aux produits pharmaceutiques moins critiques ; en cas de traitement de substances très actives, un confinement rigoureux constitue la seule et unique façon de protéger tant la santé de l'opérateur que l'intégrité des autres produits.

Principaux composants

Technologie de confinement pour l'industrie pharmaceutique
Solutions à haut niveau de confinement pour l'industrie pharmaceutique

Pour les PPA très puissants, le choix du système de traitement des produits est d'une importance capitale ; il détermine fondamentalement les performances de confinement de toute l'installation et revient à choisir entre deux solutions : systèmes en acier inoxydable ou jetable. Les IBC (Intermediate bulk containers ou conteneurs pour vrac intermédiaires) équipés de vannes papillons sont le système le plus utilisé pour intervenir sur des PPA très actifs.6 La quantité de matière requise pour un batch donné est chargée sous une cabine à flux laminaire, dans l'IBC situé dans la zone de distribution. L'IBC est ensuite acheminé vers la zone de granulation où il est raccordé à une station de déchargement par l'intermédiaire d'une vanne papillon double. Une fois broyée pour écraser les agrégats, la matière première est chargée à l'aide de la pesanteur ou du vide et acheminée dans le granulateur.

Plusieurs options de granulation sont disponibles. Pour les PPA puissants, seul un faible pourcentage de la formulation est « active ». Ces recettes à faible dose ne conviennent pas aux méthodes de granulation par voie sèche, telles que le compactage à rouleaux : leur confinement est difficile, tout comme la distribution de PPA. Les méthodes de granulation par voie humide sont privilégiées. En post-granulation, les granulés broyés et secs destinés à l'enrobage des comprimés, sont déchargés dans un IBC, qui bascule ensuite dans un mélangeur pour garantir l'homogénéité et alimenter la presse à comprimés. Lors de la manipulation de substances extrêmement puissantes, la compression constitue probablement l'étape la plus difficile du processus de fabrication, pour les raisons suivantes :

  • la conception et l'élaboration mécaniques complexes de l'intérieur de la presse à comprimés ;
  • la circulation continue des matières dans et hors de la presse ;
  • la nécessité de nettoyer un système extrêmement complexe pendant le changement de produit (y compris les équipements situés en aval et en amont) ;
  • les nombreuses interfaces entre la presse à comprimés et l'environnement de travail (admission d'air, éjection des comprimés, admission de poudre, extraction des poussières), nécessitant chacune un raccordement confiné ;
  • la nécessité d'un échantillonnage fréquent, manuel ou automatique.

Pour la compression des substances puissantes, la presse à comprimés MODUL™ de GEA et son module de compression amovible (ECM), propose une solution inégalée. L'ECM est hermétiquement fermé ; facile à démonter et à nettoyer, il contient toutes les pièces de contact du produit. Selon le produit et les exigences de fabrication, différentes options peuvent être envisagées : confinement normal ou hermétique à la poussière (C) ; niveau de confinement élevé (CE), L'ECM peut être déposé au cours du processus de fabrication et nettoyé hors ligne, pendant qu'un ECM de rechange est utilisé, ce qui réduit le temps de changement de la machine de manière significative.

Compte tenu de ces facteurs, et après maintes considérations, GEA a recommandé l'utilisation de deux processeurs Single-Pot dans une configuration répondant à tous les impératifs : pour le laboratoire de développement, un UltimaPro™ 10 (cuve de préparation de 10 l), équipé de la technologie de confinement Hicoflex® ; pour l'unité de production, un UltimaPro™ 75 (cuve de préparation de 75 l), doté de la technologie Hicoflex® et de vannes MC. Les processeurs Single-Pot ont tous deux été équipés de toutes les techniques de séchage disponibles, notamment le séchage par micro-ondes, pour garantir un processus de production souple, un rendement supérieur et des cycles plus courts.

Processeur Single-Pot : Flexibilité et confinement :

Les processeurs Single-Pot allient les avantages d'un granulateur à fort cisaillement avec une surface réduite au minimum à une installation à nettoyage intégré NEP (nettoyage en place), ce qui permet de bénéficier d'un changement de produit extrêmement rapide. Les techniques de séchage pour processeur Single-Pot comprennent le séchage sous vide, le séchage sous vide assisté par gaz (Transflo™), le séchage par micro-ondes et par rotation de la cuve. Avec des machines bénéficiant de toutes ces techniques, il est possible de sélectionner les paramètres de séchage les plus appropriés pour garantir un rendement élevé et des cycles raccourcis. Le séchage par micro-ondes, par exemple, réduit de façon significative le temps de séchage et permet de contrôler la température de la cuve afin d'éviter que le produit ne colle aux parois. Le concept de processeur Single-Post garantit de manière intrinsèque le confinement du processus, en évitant les transferts de produit et en faisant en sorte que les opérations de mélange, granulation et séchage, soient réalisées dans une seule et même machine.

Pour contrôler et analyser le processus, plusieurs options sont disponibles : l'une d'entre elles consiste à installer une vanne d'échantillonnage dans la chambre de traitement et à l'ajuster à différents niveaux de confinement ; cette méthode permet d'éviter l'arrêt de la machine, l'ouverture de la cuve ou de l'orifice situé sur le couvercle. Le pot d'échantillonnage est parfaitement confiné et permet d'acheminer les échantillons vers le labo de contrôle de la qualité sans exposition à l'air ambiant. Pour les équipements de plus petite taille, il est possible d'utiliser le système d'échantillonnage Hicoflex®. Une autre option consiste à fournir des orifices TAP (Technologie d'analyse des procédés) pour pouvoir utiliser des sondes d'analyse en ligne ; ceci permet de contrôler le processus en temps réel, de libérer les produits en temps réel et de supprimer le besoin d'échantillonnage.

Le NEP faisant partie intégrante de la stratégie de confinement, l'UltimaPro™ est fourni avec une large gamme de systèmes de nettoyage en place et d'options NEP entièrement automatisées, telles que les buses de pulvérisation et l'équipement situé en aval, dont le broyeur. Un rapport complet sur les systèmes de nettoyage en place de l'UltimaPro™ est disponible en ligne.

Avantages pour Zydus Cadila

GEA a été en mesure de fournir à la société une chaine de production pour produits oncologiques complète. Les solutions matérielles fournies, notamment les vannes doubles et la presse à comprimés, représentent le dernier cri de la technique en matière de manipulation de puissants PPA. Le projet a été entièrement géré en interne, en commençant par une analyse des risques concernant le niveau de confinement requis puis la conception globale du bâtiment et de la solution à mettre en place, l'installation et la mise en service. Le projet a également été géré in situ, en Inde, par les collègues présents sur place ; seuls les principaux composants, comme les vannes doubles, la presse à comprimés et le processeur Single-Pot ont été importés d'Europe. En optant pour l'UltimaPro™ 10 et 75, équipée de toutes les options disponibles, de la technologie Hicoflex® et des vannes MC, Zydus Cadila est en mesure de produire des médicaments avec un niveau de dangerosité EOB de type 3 et 4, dans un environnement sûr, conformément aux bonnes pratiques de fabrication actuellement en vigueur (cGMP), tout en garantissant un rendement maximum et un temps de cycle réduit.

Comme le précise M. S.G. Belapure, président des Opérations : « Travaillant avec des formes galéniques solides à administration par voie orale hautement actives, nous étions à la recherche d'unités de production sécurisées, en conformité avec les normes cGMP et capables de protéger la santé et la sécurité de nos salariés. Par ailleurs, nous voulions aussi maximiser le rendement de la société, éviter toute perte de produits onéreuse et réduire la durée des cycles. Ce sont les facteurs qui ont le plus influencé notre décision d'acquérir cette technologie et de nous allier à GEA. »

Références

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 suppléments 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Réglementation en matière de confinement

Au R.U., les directives COSHH stipulent que : « Il est du devoir de l'employeur de protéger (la santé) de ses salariés. » Bien que la règlementation diffère d'un pays à l'autre, cette déclaration peut être considérée comme une recommandation d'ordre général lors de la manipulation de substances hautement actives. Compte tenu que 30 % des individus des sociétés occidentales développeront une forme de cancer au cours de leur vie, quiconque a été exposé à une substance cancérigène en travaillant dans une société pharmaceutique peut intenter des poursuites contre l'entreprise. Cela pourrait déboucher sur des coûts d'indemnisation élevés et une mauvaise publicité, à moins que la société ne puisse prouver que son salarié a bénéficié de la protection des technologies les plus avancées. Les directives COSHH établissent une hiérarchie précise des mesures de contrôle :

  • Élimination à la source
  • Substitution par des substances ou formes moins toxiques
  • Réduction de la quantité en deçà des seuils critiques
  • Contrôles d'ingénierie, afin d'éviter toute exposition des salariés à leur poste de travail (manipulation confinée)
  • Contrôles administratifs
  • Port d'équipements de protection individuelle (EPI).

Dans de nombreux pays, aucune législation ne veille à l'application de cette hiérarchie. La plupart des pays occidentaux vérifient les conditions de travail des salariés de leurs pays d'exportation, le soutien de pratiques susceptibles de créer des problèmes de santé et de sécurité étant perçu comme contraire à l'éthique.

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