Après avoir réalisé une étude de marché approfondie, Penn Pharma a mis en évidence le besoin croissant de formes galéniques solides pour le développement et la production en sous-traitance de médicaments extrêmement toxiques, destinés au marché de l'oncologie. La société fabrique des formes galéniques solides puissantes depuis plus de 20 ans mais doit renforcer ses capacités.

Production sous confinement total

Penn Pharma (Tredegar, Pays de Galles) est l'une des plus anciennes compagnies pharmaceutiques, établie au Royaume-Uni depuis plus de 30 ans et spécialisée dans la fourniture de services intégrés de développement de médicaments, de fournitures pour essais cliniques et de fabrication de médicaments à l'échelle internationale. Suite à la réalisation d'une étude de marché approfondie, la société, qui dispose d'un seul site de production et compte plus de 280 salariés, a mis en évidence un besoin croissant de formes galéniques solides pour le développement et la production en sous-traitance de médicaments extrêmement toxiques, destinés au marché de l'oncologie. Elle a ainsi mis en place un projet d'investissement destiné à améliorer les capacités de son site, pour répondre aux besoins du marché. L'objectif était de créer une nouvelle unité de production de principes pharmaceutiques actifs (PPA), capable de produire des batchs de 1 à 120 kg sous confinement total, conformément aux directives de l'ISPE.

Le champ d'application standard devrait s'étendre à un procédé de dispensation, granulation et mélange évolutif, capable de produire des comprimés enrobés ou des gélules dures habillant des PPA sous forme simple ou combinée. Optant pour une approche QbD, les objectifs de ce projet d'expansion sont axés sur les piliers de la « production au plus juste », à savoir sécurité, qualité, livraison en temps voulu, coûts et par dessous tout, les salariés.

Le défi

Confinement Pharma Penn
Installation à haut confinement Penn Pharma

La société fabrique des formes galéniques solides puissantes depuis plus de 20 ans mais doit renforcer ses capacités. Sans avoir misé sur l'innovation et réalisé certains investissements pour obtenir de meilleures formes galéniques solides, ni s'être débarrassée de la combinaison de protection encombrante qui limite le développement et gêne les opérateurs, Penn Pharm n'aurait jamais été capable d'atteindre les seuils de production requis par les sociétés pharmaceutiques internationales et la productivité aurait continué de croître au même rythme que le marché de sous-traitance mondial. Pour pouvoir tirer profit des résultats de cette étude, Penn Pharma doit opter pour un tout nouveau concept d'usine, intégrant technologies de pointe, techniques innovantes et capacité d'optimiser les opérations, depuis la recherche et le développement, jusqu'à la production finale, en passant par les essais pilotes à l'échelle semi-industrielle ; le tout, sous un même toit.

Le projet

Procédé de granulation intégré pour Pharma Penn
Séquence de granulation sous confinement intégral Penn Pharmaceuticals

En 2012, Penn Pharma décide de convertir ses installations vieilles de plus de 30 ans en une installation sous confinement à la pointe de la technologie, et demande à GEA de devenir son partenaire technologique, sur la base des facteurs décisionnels suivants :

  • fournisseur de solutions complètes pour assumer l'entière responsabilité des processus d'intégration
  • service après-vente et pièces détachées rapide et décentralisé (R.U.)
  • solutions de confinement pour répondre aux besoins du marché
  • solutions techniques pour relever tous les défis
  • expérience antérieure acquise dans le cadre de projets similaires
  • meilleure solution globale.

Le calendrier de développement de l'usine est indiqué dans le tableau I : il doit respecter les normes cGMP les plus strictes ; fournir des installations R&D, des installations pilotes de production à petite échelle ainsi que des installations industrielles, de la poudre aux gélules ; et rendre les combinaisons isolantes obsolètes, libérant ainsi les gestes du personnel et optimisant la production. L'utilisation des dernières technologies en date et de pratiques sécuritaires vise également à rassurer la clientèle pharmaceutique internationale quant au devoir de vigilance de la société tout au long de la chaine de production.

Le partenariat avec GEA

Site internet concernant la technologie de confinement des vannes Buck

Penn Pharma a choisi de s'associer à GEA en raison de sa réputation bien établie dans la technologie de confinement et de ses compétences dans le domaine de la création de chaines de fabrication totalement intégrées. GEA a accompagné Penn Pharma dès les prémices de son projet pour développer un premier concept et sélectionner les technologies requises ; elle a ensuite collaboré avec ses ingénieurs-conseils pour garantir un niveau de confinement optimal.

Les flux de procédés de petite et de grande envergure ont été entièrement cartographiés, couvrant tous les aspects liés au déplacement du personnel et du matériel, avant que la configuration finale de la salle blanche soit adoptée. Tous les équipements collectifs et services des zones techniques ont été conçus en ayant recours à une conception sandwich en trois couches, pour faciliter la maintenance. Le filtre HEPA et le système d'extraction des poussières ont été conçus pour pouvoir être démontés et remplacés en toute sécurité. La conception des équipements a débuté par une schématisation de la chaine de valeur afin de réduire le nombre de transferts au minimum entre les différentes étapes du processus (les flux de procédés à petite et grande échelle disposent de toute la souplesse nécessaire). Les vannes de confinement sont dotées en série d'un orifice de 150 mm de diamètre et le volume des conteneurs pour vrac intermédiaires varie de 1 à 120 kg. Le sac Hicoflex® jetable disponible en option, permet de limiter les coûts et les délais associés au protocole de validation du nettoyage des équipements.

GEA a mis son savoir-faire en matière de confinement au service des interfaces de confinement (vannes à niveau de confinement élevé BUCK® MC et sac de confinement Hicoflex®), afin de pouvoir supprimer les combinaisons isolantes. Non seulement ces solutions servent d'interface aux technologies de granulation, confinement et compression de pointe de GEA, mais elles assurent également le lien avec les équipements des tiers tels que les isolateurs de distribution de poudre et, plus en aval, les dispositifs de remplissage des gélules et d'enrobage des comprimés, formant ainsi une installation parfaitement confinée, de la poudre à la gélule, dans un environnement de travail ouvert. Du point de vue de la sécurité, tous les éléments de l'installation ont été conçus pour fonctionner dans un local à pression négative afin de garantir un niveau de confinement optimal ; tous les processus de nettoyage sont automatisés et soumis à un protocole de validation pour éviter les risques de contamination croisée et les équipements ont fait l'objet de tests indépendants SMEPAC (Standardized Measurement Equipment Particulate Airborne Concentration).

Approvisionnement

PharmaConnect pour Pharma Penn
figure 2 : Système PharmaConnect® « à travers le mur »

La nouvelle usine peut se targuer de posséder le premier système PharmaConnect® « à travers le mur », disponible en Europe. Ce concept permet aux scientifiques spécialisés dans le développement de formulations pharmaceutiques, d'intégrer une vaste gamme de technologies, afin de pouvoir évaluer et optimiser la qualité des produits pendant les opérations de granulation et de séchage, à l'échelle de la R&D. Grâce aux connectiques des interfaces de confinement des vannes papillons doubles BUCK® MC et des sacs jetables Hicoflex®, cette technologie respecte les normes cGMP les plus strictes et garantit un transfert sécurisé des composés hautement actifs entre les conteneurs IBC et/ou les équipements de production. La gamme R&D confinée pour granulation par voie humide (qui intègre le granulateur PharmaConnect®), comprend la distribution des excipients et des poudres très puissantes, la granulation PMA™ et le procédé de traitement en lit fluidisé FlexStream™, le broyage à sec, la récupération des granulés et leur mélange, la compression des comprimés à l'aide d'une presse MODUL™ P dotée d'un ECM de lavage hors ligne (module de compression amovible) ainsi que l'enrobage de comprimés. La chaine de production comprend le granulateur PMA™ 150 et le système FlexStream™ 1000 de GEA pour les opérations de granulation et de séchage.

L'usine est également équipée d'une ligne R&D confinée, pour les procédés de compression directe, et d'une chaine de production isolée, qui propose des interfaces de confinement pour la distribution de poudres, de PPA et d'excipients, le broyage à sec, la collecte de poudre et les mélanges. Tous les éléments peuvent être « lavés sur place », à l'exception de la presse à comprimés MODUL™ P qui dispose d'un ECM de lavage hors ligne comprenant toutes les pièces de contact du produit. Ce dernier peut être facilement démonté et remplacé par une unité propre en moins de 30 minutes, ce qui permet de maintenir un haut degré de productivité même pendant les changements de produit.

Des résultats tangibles

La stratification des liquides Web

La nouvelle installation a permis à Penn Pharma de passer d'un simple centre de développement et de fabrication de substances pharmaceutiques hautement toxiques à l'une des usines les plus efficace et les plus sophistiquée au monde. Le projet a augmenté la capacité de l'usine de manière significative ; la société peut dorénavant fabriquer environ 500 batchs supplémentaires au cours d'un cycle de production classique à deux équipes. L'installation a été entièrement conçue pour procurer un haut niveau de confinement et garantir la sécurité des opérateurs, sans que le port de combinaisons isolantes soit nécessaire. Ces précautions satisfont aux exigences de l'industrie pharmaceutique et aux associations intervenant dans le domaine de la santé et de la sécurité, pour qui les solutions confinées constituent le meilleur moyen de protection des opérateurs et de l'environnement. Elles visent également à rassurer la clientèle pharmaceutique internationale de Penn quant à la gestion étroite de leurs opérations vis-à-vis de l'environnement, ce qui leur permet de préserver leurs responsabilités éthiques de plus en plus strictes en matière de gouvernance d'entreprise.

Des avantages réels

Procédé de fabrication de substances puissantes

La nouvelle usine offre un niveau de production et une polyvalence inégalée à ce jour, ainsi qu'un meilleur environnement de travail pour ses salariés La collaboration avec un partenaire technologique exclusif a permis une communication rapide et efficace, améliorant de ce fait la rentabilité et la gestion du projet. Penn Pharma a tiré profit des interfaces de sécurité (présence superflue d'un entrepreneur d'ingénierie pour la gestion des interfaces) ainsi que d'un contrat exclusif dans une seule devise, selon les termes et les perspectives d'économies de GEA. Penn et GEA ont étroitement collaboré depuis le début, pour obtenir un résultat final respectueux du budget et de l'échéancier impartis : le premier batch de comprimés enrobés a été fabriqué 12 mois à compter de la réception de la commande de Penn Pharma. Les processus FAT, IQ et OQ ont été conjointement gérés pour fournir le niveau de validation adéquat avant de passer à PQ et à la production en tant que telle.

De la même manière, pour ce qui est du bâtiment et du choix des programmes utilitaires, GEA a contribué à l'obtention de systèmes disponibles dans le commerce, des CVCA aux salles blanches modulaires, en passant par les systèmes d'approvisionnement en eau purifiée, afin de garantir la réalisation des délais impartis et la discipline budgétaire. Bien que l'équipement provienne de pays différents, la mise en place du processus a été orchestrée avec brio : chaque élément a trouvé son chemin dans sa salle blanche respective et dans les délais impartis. L'usine rassemble maintenant sous un seul toit un département R&D, des installations de fabrication pilotes de petite envergure ainsi que des unités de production à grande échelle, pour assurer une transition et une mise à l'échelle harmonieuses entre les différents niveaux de production. Vu que toutes les interfaces ont été soumises à des essais de confinement extrêmement strictes, conformément à la directive SMEPAC, GEA a mis à profit son expérience dans la technologie de confinement pour veiller à ce que la sécurité et la productivité de l'usine soient conformes aux attentes de Penn Pharma.

Comme l'a remarqué un représentant Penn Pharma : « Nous avons créé une installation innovante et unique en son genre pour nos clients, sur le marché de la sous-traitance. Cette unité de production de formes galéniques solides, dont le cœur bat au rythme de l'ingénierie de pointe, est entièrement confinée. Non seulement elle offre une rapidité de commercialisation sans équivalent à nos clients, mais, tout aussi important, elle garantit une propreté, une sécurité opérationnelle et un contrôle des effluents exceptionnels. »

Synthèse : objectifs recherchés

Dispositif de confinement jetable pour Pharma Penn
Sac de confinement jetable Hicoflex™

Sécurité : L'installation a été conçue pour traiter plusieurs PPA avec une limite d'exposition professionnelle de 0,01 µm/m3, sur la base d'une moyenne pondérée dans le temps (MPT) de 8 heures. Quelque peu inhabituelle, cette approche est partie de la philosophie des équipements à pression négative, qui supprimeraient l'utilisation d'équipements de protection individuelle pour les opérations de routine.

Qualité : La nouvelle unité de production sous confinement doit satisfaire aux exigences réglementaires des marchés internationaux supportés par le site, dont les États-Unis, le Japon, l'Amérique du Sud et l'Europe.

Livraison : L'installation se veut suffisamment polyvalente pour accompagner nos clients à travers la phase de développement, la phase préliminaire et l'approvisionnement commercial. Mené à bâtons rompus, le projet visait à transformer un parking en une infrastructure opérationnelle en 12 mois.

Coût : Nous n'avons pas transigé sur les dépenses liées à la qualité ou la sécurité ; l'approvisionnement réussi des équipements fut la clé du succès. Une analyse des modes de défaillance et de leurs effets (AMDE), ainsi qu'une analyse des offres commerciales, ont été réalisées, pour acquérir des équipements de pointe à un prix compétitif.

Intervenants : Avec une équipe initiale composée de cinq membres, soutenue par une équipe de conception et de construction de projet externe, les efforts se sont concentrés sur la mise en place rapide sur le marché. Armés de formulations, protocoles de validation de la qualité, compétences techniques, règlementaires et opérationnelles et d'un système de contrôle budgétaire, tout a concouru à en faire une installation unique, à la fine pointe du progrès.

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