Les flacons de lyophilisation sont normalement lavés et stérilisés avant traitement et remplissage, ce qui nécessite l'utilisation de salles blanches, de machines à laver et de tunnels de stérilisation (selon le niveau de confinement requis). Toutefois, pour améliorer l'efficacité, gagner du temps et réduire les coûts, l'utilisation d'un matériel de conditionnement prêt à l'emploi, prélavé et stérilisé peut s'avérer la solution et améliorer le procédé général.

Flacons en barquette prêts à l'emploi

En raison des nouveaux développements de produits, de la réduction croissante des lots, de l'augmentation de la puissance des produits et de la nécessité de disposer de solutions efficaces et flexibles pour le remplissage des seringues et des flacons, l'industrie pharmaceutique et biotechnologique recherche constamment à accélérer le procédé de lyophilisation et à le rendre plus sûr et plus rentable, notamment pour les changements de produits.

SCHOTT propose à cet effet une toute nouvelle solution : le système de flacons en barquette adaptiQ®. Il peut être utilisé avec les systèmes de remplissage en barquette existants et permet aux sociétés pharmaceutiques de lyophiliser et de manipuler des flacons remplis dans la barquette. Pour garantir l'adéquation du système au procédé de lyophilisation, il a été testé, en collaboration avec GEA, dans une installation pilote standard et un lyophilisateur à l'échelle de production, de façon à évaluer spécifiquement ses capacités de traitement avec un système standard de chargement et de déchargement.

« Les flacons sont fournis propres, stériles et prêts à l'emploi dans une configuration barquette/bac hermétique. L'utilisateur peut alors acheminer la barquette/le bac en zone de confinement (système RABS ouvert/fermé ou isolateur), où elle peut être ouverte manuellement ou automatiquement. » 

Système adaptiQ®

Johannes Selch, responsable produits, ALUS™, à GEA, était disponible pour parler des résultats. « Avec SCHOTT, indique-t-il, notre priorité était de déterminer l'influence des flacons en barquette sur le procédé de lyophilisation, notamment en termes de maniement (chargement et déchargement), dans un environnement de production. Ils présentent l'avantage évident de ne pas nécessiter la présence d'un équipement de lavage ou d'un tunnel stérile en aval de la chaîne de remplissage. Les flacons sont fournis propres, stériles et prêts à l'emploi dans une configuration barquette/bac hermétique. L'utilisateur peut alors acheminer la barquette/le bac en zone de confinement (système RABS ouvert/fermé ou isolateur), où elle peut être ouverte manuellement ou automatiquement. » En substance, toutes les étapes du procédé sont possibles avec la barquette, le maniement est souple et fiable, et il n'y a aucun contact entre les flacons. La production de contenants, la dépyrogénisation et le lavage sont réalisés avant la mise en barquette, suite à quoi l'emballage est stérilisé à l'aide d'oxyde d'éthylène gazeux (ETO). Le transport des flacons/bacs, le remplissage, le bouchage, la lyophilisation et la fermeture par bouchon Press-fit peuvent être réalisés avec les flacons dans la barquette. Les flacons doivent être sortis de la barquette pour le contrôle en cours de production et le sertissage. Ils doivent ensuite être réinsérés dans la barquette pour la suite du procédé.

Il ajoute : « Normalement, au cours d'un procédé de lyophilisation, l'utilisateur doit laver et stériliser les cadres ou plateaux de flacons. L'étape de lavage/stérilisation doit ensuite être répétée une fois le procédé terminé. Ce n'est plus le cas avec les flacons en barquette ; avec cette technologie jetable à usage unique, l'étape de lavage post-lyophilisation n'est pas requise. »

Autres points clés :

Flexibilité : l'équipement de remplissage en barquette existant peut être utilisé ; un équipement pour le remplissage optimisé de petits lots est disponible

Qualité produit : les flacons sont fournis propres, stériles et prêts à être remplis dans une barquette/un bac ; il n'y a aucun contact entre les flacons pendant le transport, le remplissage et la finition ; et le système offre des avantages supérieurs en termes de sécurité pour les produits puissants.

Coût de possession : Réduction des capitaux engagés et des coûts d'exploitation, minimisation des défauts pendant le remplissage et réduction de la place nécessaire en chambre blanche.

Variété de tailles

Les barquettes individuelles peuvent être interconnectées, et une grande variété de tailles est disponible, depuis 2/4R (100 flacons) et 6/8/10/15R (48 flacons) jusqu'à 20/25/30R (25 flacons) dans un format bac industriel standard. Les flacons sont maintenus en place par le goulot dans la barquette, dans des alvéoles haute rigidité, à l'aide de trois clips placés sur la circonférence du flacon. Ils ne peuvent ainsi pas entrer en contact les uns avec les autres, ce qui évite les rayures et les bris et réduit par conséquent le taux de rejet. Les barquettes sont également dotées de parois pour la manipulation en lyophilisateur, de découpes pour doigts pour le retrait manuel et d'un guide pour un positionnement précis. Et comme le système a été conçu pour les dispositifs de remplissage en barquette existants et les équipements novateurs flexibles de remplissage, il peut évoluer depuis l'échelle de recherche-développement (R&D) jusqu'à celle de production commerciale. 

Conditions d'essai

« Les flacons en barquette ont été testés avec un système de chargement de plateau standard et tout a fonctionné à la perfection », remarque Johannes, « et ce, avec les barquettes aussi bien interconnectées que non interconnectées. Le déchargement à l'aide d'un système standard a également été réalisé sans problème. » Il ajoute que l'interconnectivité joue très probablement un rôle plus important dans la manipulation manuelle, mais qu'avec les systèmes automatisés, les barquettes peuvent être utilisées comme des unités individuelles. « Pendant la phase de développement et en cas de production d'un produit très cher en petits lots, la connectivité serait également un avantage car elle facilite le chargement et le déchargement manuel », remarque-t-il avant d'ajouter : « Les principaux avantages ici sont un chargement/déchargement simplifiés et stables, et un temps d'arrêt réduit en raison des vitesses supérieures de chargement/déchargement. »

La mise en barquette/sortie de barquette peut également être facilement automatisée, de façon à permettre

  • un retrait fiable des flacons (de façon individuelle ou par lots)
  • une réinsertion stable des flacons après contrôle-pesage/fermeture.

Les recherches continuent avec les fournisseurs de machines, de façon à poursuivre le développement de la production en barquette. les problèmes de confinement peuvent également être évités via l'utilisation de flacons en barquette, qui sont adaptés aux systèmes RABS ouverts et fermés, aux isolateurs et aux système de chargement et de déchargement automatique ALUS™ de GEA.

Limitation de capacité

Pour ce qui est de la capacité, Johannes indique : « Nous avons calculé le nombre de flacons pouvant être traités, avec et sans barquette, à l'aide d'une procédure de chargement/déchargement standard sans cadre ni plateau. Avec un lyophilisateur à étagères de dimension standard, jusqu'à 40 % de réduction de capacité du procédé a été enregistrée avec des flacons en barquette par rapport à des flacons sans barquette (format hexagonal). »

Commentant les résultats, Johannes déclare : « Nous pouvons traiter 200 à 300 flacons en barquette par minute pour améliorer l'efficacité générale (100 flacons/barquette signifie 2-3 barquettes/min), mais 40 % de perte de capacité, c'est énorme. Pour exploiter pleinement le potentiel des flacons en barquette et pour compenser cette perte à l'avenir, il sera nécessaire de se pencher sur le problème à l'étape de la conception et de produire des lyophilisateurs sur mesure. »

Il est présumé que les flacons en barquette seront, initialement, utilisés pour la production de produits très chers. Il est évident que la stabilité supérieure inhérente au système constitue un avantage certain pour les composés puissants ou de haute valeur. Et être en mesure de garantir qu'aucun flacon ne puisse tomber ni subir des dommages est une considération clé. Même remédier à un taux de chute moyen de 0,02 % sans barquette lors d'un travail sur un site à haut niveau de confinement ou avec un stock limité produit toxique serait problématique et chronophage.

Johannes ajoute : « La tendance actuelle suggère que les flacons en barquette ne seront pas utilisés pour le traitement de volumes élevés de produits à faible valeur, mais uniquement pour le traitement de petits lots de produits à valeur élevée. Ceci n'exclut cependant pas l'utilisation d'un système de chargement et de déchargement automatique ; les systèmes de chargement/déchargement automatiques sont de plus en plus souvent utilisés pour éviter une intervention humaine, réduire les risques de contamination et protéger à la fois le produit et l'utilisateur, notamment en cas de manipulation de produits puissants. »

Essais de procédé

Lors d'un essai de séchage comparatif à l'échelle d'usine pilote, une solution à 3 % de mannitol a subi un traitement en lyophilisateur standard. Des flacons en barquette et sans barquette (format hexagonal) étaient utilisés. L'essai a démontré que le placement des flacons dans des barquettes résultait en un cycle de séchage 10 % plus rapide. Il peut être conclu que le plastique autour des flacons n'a aucun effet isolant négatif et que la disposition moins dense des flacons dans la barquette a une influence positive sur la durée totale de séchage.

Un essai comparable a été réalisé en lyophilisateur à l'échelle de production avec du mannitol à 3 %. Ici encore, un résultat similaire fut obtenu.

En outre, le bouchage a également été examiné et le résultat est quasiment identique pour les deux jeux de flacons. Il est toutefois remarquable de constater que le blocage des flacons dans la barquette a permis d'empêcher que les bouchons n'adhèrent aux étagères du lyophilisateur et que des flacons en barquette ne chutent pendant la procédure.

En ce qui concerne les valeurs d'humidité résiduelle, il a été remarqué que les résultats avec les flacons en barquette étaient légèrement meilleures que ceux des flacons sans barquette situés sur les bords des conteneurs. L'espace supplémentaire entre les flacons améliore le flux de sublimation et réduit le niveau total d'humidité résiduelle. « Globalement », remarque Johannes, « à part la minuscule variation des niveaux d'humidité résiduelle, il n'y a absolument aucune différence entre les résultats obtenus avec les flacons en barquette et les flacons sans barquette dans un procédé de lyophilisation à l'échelle de production. Les données sont fortement comparables. »

« Pour le marché pharmaceutique cependant, il est important de démontrer que les flacons en barquette peuvent être utilisés efficacement avec des lyophilisateurs pilotes et pleine échelle, et avec un système de chargement/déchargement standard, et qu'il est possible d'obtenir les mêmes résultats qu'avec un format normal de flacons hexagonaux (Figure 4). Et, pour autant que nous le sachions, il n'y a aucun inconvénient associé aux flacons en barquette lorsqu'il s'agit d'obtention de produits finaux lyophilisés »  ajouta-t-il.

En résumé, les flacons adaptiQ® de SCHOTT permettent une lyophilisation en barquette, et il est démontré qu'il est possible d'utiliser les barquettes dans des systèmes de chargement et de déchargement automatique existants. Ils sont conformes aux exigences de l'industrie pharmaceutique selon lesquelles la barquette doit être fabriquée dans un matériau éprouvé et la partie inférieure des flacons doit être librement accessible pour permettre la lyophilisation des formulations sensibles sans nécessité de retrait des flacons de la barquette. La configuration barquette-bac, telle qu'utilisée pour les seringues, offre une densité d'emballage inférieure qui permet des cycles de séchage équivalents ou plus rapides.

Les prix supérieurs des flacons stériles prêts à remplir par rapport aux flacons traditionnels seront plus que compensés au niveau coût total de propriété (CTP). L'investissement, la consommation énergétique et l'utilisation des services peuvent tous être réduits via l'élimination des lave-vaisselle, des systèmes d'eau pour injection (EPI) et des tunnels de stérilisation. Et bien que les géants de l'industrie pharmaceutique soient très conservateurs, il y a des applications claires pour cette technologie aussi bien au niveau du R&D que pour la production à pleine échelle. Un système est déjà en service, en phase de démarrage, en Asie. La production à pleine échelle avec ce système qui inclut un lyophilisateur GEA avec système de déchargement antirecul devrait commencer en 2015.

Conclusion

Il est peu probable que les flacons en barquette remplaceront les flacons sans barquette dans les cycles de production avec manipulation de flacons et de lyophilisation standard. Cependant, cet innovant développement ouvre la voie vers de nouvelles possibilités de production future. La manipulation de flacons en barquette peut facilement être intégrée à l'équipement de lyophilisation éprouvé existant, ce qui signifie que les barquettes et la technologie sont « prêts à l'emploi ».

Bibliographie

  • F. Merlie, « Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies », SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, « Schott fills a Need to Improve Efficiency », Man.Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

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