Une ligne de production de comprimés innovante MUPS a été développée, afin d'éliminer la séparation et d'augmenter de manière significative la productivité.

Production de comprimés MUPS

Selon de nombreux fabricants de produits pharmaceutiques, la production de comprimés MUPS (Multiple Unit Pellet System ou système de granulation à unités multiples) avec alimentation de la presse à comprimés par une cuve de mélange traditionnelle, pose de sérieux défis en termes de rendement, productivité et homogénéité du batch. Les mélanges MUPS étant sujets au démélange, un nouveau système a été développé en vue d'éliminer ce manque d'efficience opérationnelle ainsi que les risques liés à la qualité des produits.

Qu'entend-on par MUPS ?

MUPS est une forme de dosage de solide pharmaceutique produite par la compression de granulés de produits actifs et d'excipients en poudre (figure 1). Les granulés sont constitués d'un noyau sphérique contenant des principes actifs ou enrobé de principes actifs, et d'une ou plusieurs couches de protection afin de contrôler la libération du médicament. La phase pulvérulente englobe un prémélange comprenant notamment des agents de remplissage, des liants, des lubrifiants et un agent de désintégration. Dans une formulation MUPS, les granulés ont un pourcentage en masse de 20 à 30 % et une taille comprise entre 300 et 2 000 µm, alors que les excipients sont généralement inférieurs à 200 µm. Les formulations MUPS peuvent ainsi se comporter de façon très différente en termes de fluidité, de compressibilité et de risque de séparation, selon la concentration et la taille des granulés.

Le défi de compression MUPS

Dans la phase pulvérulente, les particules des excipients sont généralement comprises entre 50 et 200 µm. La masse volumique des granulés est toutefois généralement supérieure à 0,7 g/cm3, alors que celle du mélange excipient est comprise entre 0,4 et 0,6 g/cm3. Du fait de ces écarts significatifs de taille moyenne de particules et de masse volumique, le mélange MUPS est extrêmement sensible à la séparation. Il est donc essentiel de maintenir l'homogénéité du mélange pendant le stockage, le transport et l'alimentation de la formulation MUPS dans la presse à comprimés, jusqu'à ce qu'il soit introduit dans les matrices en vue de la compression. En cas de séparation des particules durant le transfert, les comprimés peuvent être produits avec une concentration de granulés hors spécification (HS) et par conséquent, une teneur en PPA HS. Le batch produit ne passerait pas les contrôles d'assurance-qualité pour cause de non homogénéité des composants, et serait rejeté en conséquence.

Méthode de production classique

Les formulations MUPS sont préparées à base d'un mélange à sec de granulés et d'excipients dans un doseur à trémie ; le déchargement du mélange se fait dans un tambour ou un grand récipient pour vrac IBC. Le grand récipient pour vrac est ensuite transporté dans une zone de stockage ou transféré dans la chambre de compression. Le récipient est soulevé au-dessus de la presse à comprimés et sa goulotte de décharge est reliée à l'entrée de la presse à comprimés. Au cours de ces procédures, un phénomène de percolation et d'agrégation peut survenir à l'intérieur du récipient, dû aux vibrations et à la force de gravitation. Dans la plupart des cas, cela ne permet pas de garantir l'homogénéité du mélange à l'intérieur du récipient.

Lorsque la vanne de décharge du récipient est ouverte, la formulation MUPS tombe dans la goulotte d'alimentation de la presse à comprimés et le dispositif d'alimentation à pales. Une séparation par élutriation est effectuée pendant la descente ; si le grand récipient pour vrac n'est pas correctement ventilé, ce type de séparation des particules se produit également à l'intérieur du récipient du fait du mouvement de l'air à travers le lit du mélange. Ces multiples occurrences de séparation donnent souvent lieu à de fortes variations dans la composition du mélange à l'intérieur du lot et, par là-même à une variation significative des granulés, quant à leur contenu, à l'intérieur des comprimés obtenus. Lors du processus de compression, il en résulte un grand volume de comprimés hors spécifications (principalement, mais pas exclusivement, en début et en fin de batch).

Il n'est malheureusement pas possible de vérifier si le contenu du granulé d'un comprimé correspond ou pas aux spécifications, en cours de processus. Cela signifie que les comprimés hors spécifications ne sont ni identifiés ni rejetés par la presse. Traditionnellement, ces problèmes sont réglés de la façon suivante :

  • rejet d'une quantité déterminée de comprimés en début et en fin de batch (jusqu'à 15 % dans certains cas) ;
  • prise d'échantillons plus fréquente et analyse des PPA pour évaluer le degré d'homogénéité du batch. Si l'analyse indique un trop grand nombre de comprimés HS, le batch est rejeté dans son intégralité.

De toute évidence, il s'agit d'une méthode de production peu rentable, engendrant un important gaspillage, ainsi qu'une productivité et un rendement médiocres. Qui plus est, la production de batch HS entraine l'émergence de risques qualitatifs significatifs.

Une solution innovante

Afin d'augmenter le rendement et de garantir la qualité des comprimés, une nouvelle méthode de production MUPS innovante (système de dosage, de mélange et de compression en continu) a été développée, afin d'éliminer les inefficacités de production et les risques liés à la qualité des produits. La séparation est maintenue à un minimum absolu et le contrôle des procédés en ligne détecte les comprimés hors spécifications.

La presse à comprimés est surmontée de deux doseurs à vis pondéraux, gravimétriques ou sous vide ; l'un se charge de l'introduction des granulés, l'autre des excipients prémélangés. Les doseurs (type et configuration) peuvent être adaptés aux caractéristiques du granulé ou de la phase pulvérulente et paramétrés pour des applications spécifiques. Les granulés et excipients sont acheminés en mouvement continu dans un mélangeur à ruban de forme conique, situé au-dessus de la presse à comprimés, par l'intermédiaire de goulottes. Le mélangeur mixte les deux flux de produits en une seule formulation MUPS homogène qui viendra alimenter la presse à comprimés. Le niveau de remplissage du mélangeur est contrôlé avec précision, car il détermine le temps de séjour dans le mélangeur et par là-même la durée du malaxage.

Le mélangeur conique est installé directement au-dessus de l'entrée de la presse à comprimés afin de minimiser la distance pour les opérations de transfert entre mélange et compression et de réduire le risque de séparation des particules au stricte minimum. Le tube de transfert reliant le mélangeur au sabot distributeur de la presse à comprimés mesure environ 60 cm et pourrait induire une séparation des particules s'il était directement relié au dispositif d'alimentation à pales. Pour éviter ceci, une vanne spéciale a été développée afin de garantir un écoulement non dispersif via un tube d'admission de la poudre vertical, la vanne de dosage de poudre ou VDP. Entrainée par un moteur électrique indépendant, la VDP est montée juste au-dessus de l'entrée du mélangeur à pales. Enfin, la conception de l'embase du doseur et de la roue à pales a été modifiée pour éviter la séparation des particules, ainsi que l'endommagement des granulés dans le sabot.

Amélioration du rendement et de l'homogénéité des contenus

Le système de dosage-mélange-compression en continu a été développé, conçu et scrupuleusement testé, en collaboration avec l'une des plus grandes sociétés pharmaceutiques. Les résultats ont été concluants :

  • homogénéité et stabilité des contenus dans l'intégralité du batch, ce qui diminue le risque de rejet de batch ;
  • division par 3 des pertes au démarrage (de 15 % à 5 %) et identification d'autres possibilités de réduction dans le futur ;
  • arrêt et démarrage du processus sans pertes de produit ;
  • contrôle précis des fins de batch et pertes de produit minimales ;
  • le système double commande de GEA détecte et rejette les comprimés affichant un risque accru de contenu de granulé HS.

Le dispositif a encore été amélioré avec un système « double commande » intégré qui mesure deux paramètres qualitatifs pour chaque comprimé (variations d'épaisseur sous force de pré-compression permanente et force maximale durant le cycle de compression principale), par opposition à un seul paramètre (force maximale durant le cycle de compression principale) dans des presses classiques. En mesurant et combinant ces deux signaux, les comprimés contenant une concentration de granulés divergente peuvent être détectés. Si le système ne peut pas véritablement prédire la concentration de granulés, il peut détecter les comprimés affichant un risque accru de contenu de granulé HS. Ces comprimés peuvent ensuite être rejetés, ce qui réduit considérablement le risque de production d'un batch ne satisfaisant pas aux critères d'homogénéisation des contenus. Le système de dosage/mélange/compression en continu est à présent disponible dans les installations pilotes de GEA, en Belgique, pour les essais de produit de nos clients.

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