Le confinement est un élément important dans la production de formes de dosage solide. Dr Harald Stahl, Technicien pharmaceutique senior, nous explique pourquoi.

Compression confinée pour les HPAPI

Les principes actifs sont de plus en plus puissants : plus de 50% des NCE (New Chemical Entities, nouvelles entités chimiques) sont classés comme puissants (OEL <10 μg/m3). De plus, les organismes chargés de la santé et de la sécurité à travers le monde accordent une attention grandissante à la protection des opérateurs qui travaillent avec ces substances. Enfin, les fournisseurs de différents composants matériels ont développé un grand nombre de solutions de confinement. Il devient donc difficile de choisir la meilleure, même pour les personnes les plus expérimentées. Avant d'examiner les facteurs qui définissent les niveaux de confinement nécessaires et de présenter les solutions matérielles possibles, voyons quelques éléments fondamentaux concernant le confinement.

Le contexte réglementaire

« Il est du devoir de l'employeur de protéger (la santé de) ses salariés. » Bien que la règlementation diffère d'un pays à l'autre, cette déclaration (issue des règlements COSHH britanniques) peut être considérée comme une recommandation d'ordre général lors de la manipulation de substances hautement actives. En effet, 30% environ des personnes des sociétés occidentales développeront une forme de cancer au cours de leur vie. Si l'une de ces personnes a été exposée à une substance cancérigène durant son travail pour un laboratoire pharmaceutique, elle peut porter plainte contre celui-ci. Cela pourrait déboucher sur des coûts d'indemnisation élevés et une mauvaise publicité, à moins que la société ne puisse prouver que son salarié a bénéficié de la protection des technologies les plus avancées. Les directives COSHH établissent une hiérarchie précise des mesures de contrôle :

  • Élimination à la source
  • Substitution par des substances ou formes moins toxiques
  • Réduction de la quantité en deçà des seuils critiques
  • Contrôles d'ingénierie, afin d'éviter toute exposition des salariés à leur poste de travail (manipulation confinée)
  • Contrôles administratifs
  • Port d'équipements de protection individuelle (EPI).

Dans de nombreux pays, aucune législation ne veille à l'application de cette hiérarchie. La plupart des pays occidentaux vérifient les conditions de travail des salariés de leurs pays d'exportation, le soutien de pratiques susceptibles de créer des problèmes de santé et de sécurité étant perçu comme contraire à l'éthique.

Il existe de bonnes raisons à cet ordre de préférence, en particulier le fait que l'EPI ne doit être utilisé qu'en dernier recours (pour la maintenance, pour les interactions inévitables mais imprévues, lorsque toutes les autres méthodes de la hiérarchie apparaissent inefficaces). Pourquoi ? Pour commencer, l'EPI ne protège que l'opérateur. La substance dangereuses n'est pas confinée, ce qui entend que les problèmes associés sont plus nombreux, comme le changement des filtres, le nettoyage des salles et de l'équipement, intérieur et extérieur, et qu'ils deviennent une source majeure de difficulté de confinement. 

De plus, selon l'EPI utilisé, les niveaux de protection sont limités. Pour les systèmes qui prélèvent l'air de la salle via un système de filtrage, les meilleurs filtres (P3 selon la norme EN 149) offrent des NPF (facteurs de protection nominale) de 30. Cela entend que si la concentration de poussière d'une salle est de 3 mg/m3 (valeur type d'une production ouverte), dans le meilleur des cas la concentration dans le système sera de 100 μg/m3. De plus, la durée de vie de l'élément filtrant est limitée, car la charge en poussière est grande. La situation diffère si des systèmes alimentés à l'air sont utilisés. Ces systèmes peuvent fournir un meilleur niveau de protection, mais des difficultés subsistent. Les performances de ces systèmes dépendent en grande partie de l'opérateur, et dans la plupart des pays il n'est pas acceptable que la responsabilité de la santé (voire de la vie) d'un opérateur lui revienne personnellement. Les conditions de travail dans une combinaison ventilée sont désagréables : il fait chaud, humide, la visibilité est faible et les mouvements limités. Cela engendre une efficacité restreinte de l'opérateur, et la nécessité de faire des pauses fréquentes, ce qui réduit encore l'efficacité.

Il faut également souligner les frais accessoires liés à ces systèmes, comme le grand nombre de systèmes nécessaires, la durée de vie limitée des combinaisons et des filtres, le prix de l'alimentation en air, la nécessité de changements fréquents et les zones de stockage. Ces zones sont extrêmement critiques pour les performances des systèmes. Après avoir travaillé dans une zone contaminée, l'extérieur de la combinaison est contaminé par le principe actif. Cette contamination doit être éliminée, à l'air ou par une douche. Quelle que soit la méthode choisie, les résidus peuvent encore être critiques, en particulier pour les substances très puissantes, comme les hormones ou les produits oncologiques.

Il faut comprendre l'efficacité des combinaisons. L'on pense généralement, à tort, qu'elles assurent une protection totale. Mais en réalité, les NPF et APF (facteurs de protection appliqués) type sont ceux qui sont illustrés au Tableau I. Les APF représentent la réalité des opérations quotidiennes. En utilisant le même exemple que ci-dessus, cela entend que si la concentration en poussière dans une salle est de 3 mg/m3, le niveau d'exposition d'un opérateur qui porte une combinaison ventilée sera, dans le meilleur des cas, 15 μg/m3.

L'efficacité des combinaisons
ÉquipementNPFAPF
Combinaison ventilée complète10 000200
Demi-combinaison ventilée2 000100
Masque ventilé2 00040
Masque filtrant50040

Risques liés au confinement

Durant la majeure partie du processus de production, les principes actifs se trouvent dans des machines ou des réservoirs qui sont plus ou moins étanches. Le principal risque de fuite de produit dans l'environnement survient en cas de pose ou de retrait d'un raccord entre ces pièces, de prise d'échantillon et de nettoyage de la machine, au terme du processus de fabrication. Avant de traiter des risques pour la santé de l'opérateur, attardons-nous un moment sur les risques de la contamination croisée. Même dans les installations à produits multiples les mieux conçues, la contamination croisée est inévitable. Toute la difficulté réside dans la détermination de la quantité de contamination croisée acceptable et dans la façon d'assurer que le niveau réel de contamination croisée reste toujours sous la valeur limite acceptable.

Contamination croisée

La valeur de contamination croisée qui peut être admise est principalement définie par la puissance des produits manipulés. La définition la plus courante de niveau acceptable est la suivante : la dose maximale journalière du produit de type deux ne doit contenir que 1/1000 de la dose minimale journalière des substances actives du produit de type un. Si l'on compare les comprimés de paracétamol (dose quotidienne maximum 4000 mg) avec une pilule contraceptive type (qui contient 0,02 mg comme dose journalière maximum), nous voyons que le niveau acceptable de contamination dans le cas 2 se distique par un facteur de 200,000 par rapport au cas 1. Les méthodes les plus communes de réduction de la contamination croisée dans les installations utilisant différents produits comprennent les salles de production séparées, les prises d'air et les cascades de pression. Ces solutions se prêtent parfaitement aux produits pharmaceutiques moins critiques ; en cas de traitement de substances très actives, un confinement rigoureux constitue la seule et unique façon de protéger tant la santé de l'opérateur que l'intégrité des autres produits.

Combien de confinement ?

Dans un monde idéal, les opérateurs ne seraient pas exposés à une seule molécule de substance nocive ; mais dans le monde réel, c'est impossible. Le niveau de confinement requis est imputable à trois facteurs principaux, qui dicteront la méthode de confinement la plus appropriée : la nature, et en particulier la puissance du PPA manipulé, est un élément fondamental ; le type de processus à exécuter ; enfin l'environnement de travail des opérateurs.

Le produit

La puissance d'une substance est dans la plupart des cas caractérisée par une LEMT (limite d'exposition en milieu de travail) ou par une ADE (dose journalière acceptable). L'ADE décrit la quantité absolue d'une substance médicamenteuse donnée pouvant être absorbée par un opérateur sans effets nocifs sur la santé. La LEMT décrit la concentration maximum de la substance médicamenteuse qui peut être tolérée dans l'air de la salle de production sans provoquer d'effet néfaste sur la santé des opérateurs. Pour des substances définies, ces valeurs sont énoncées dans des publications telles que ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002 et ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Suppléments 2003. D'après ces publications, la LEMT du paracétamol est de 10 mg/m3, tandis que celle de l'éthinyl-estradiol est de 35 ng/m3. Il est important de comprendre que ces valeurs sont basées sur certains postulats. De plus, les valeurs peuvent changer au fil du cycle de vie d'une substance, en particulier lorsque plus de données toxicologiques sont générées. Si la LEMT d'une substance ne peut pas être obtenue à partir de la littérature, la valeur peut être déterminée par le calcul.

Dans la pratique courante, la puissance d'une substance médicamenteuse est décrite par un système de classification simple qui répartir les substances puissantes de 1 (moins puissant) à 5 (plus puissant). Cela permet de catégoriser l'équipement de production en fonction du type de composé à fabriquer et de notifier facilement la puissance de la substance donnée à l'opérateur. Toutefois, lorsque l'on parle de système de classement simple, deux facteurs importants doivent être pris en considération : il n'est pas universel, et presque tous les laboratoires disposent de leur propre système de classement. Il ne prend pas non plus en compte la dilution des principes actifs par les excipients. La manipulation d'un mélange contenant 80% de « principe actif de classe 3 » peut requérir un niveau de confinement supérieur à celui qui est nécessaire pour la manipulation d'un mélange contenant 5% de « principe actif actif de classe 5 ».

La notion de lignes de production adaptée à la production de composés de la classe X peut donc être remise en question. Elle simplifie excessivement la situation, puisqu'elle ne tient pas compte de la dilution (toutes les substances manipulées ne sont pas des principes actifs purs lorsque l'on travaille avec des substances très puissantes ; une grande partie du mélange est souvent constituée d'excipient), du nombre réel d'opérations ou du fait que les opérateurs pourraient ne pas être continuellement présents.

L'équipement

Les fournisseurs qui ne sont pas des spécialistes du secteur essaient souvent de promouvoir leur « équipement de confinement » en annonçant « 3 μg/m3 », « plus de 1μg » ou, pire encore « LEMT 2 μg/m3 ». Toutes ces déclarations visent à décrire les performances de confinement de l'équipement, comme les compartiments d'extraction ou les vannes de retenue. Si la dernière mention est évidemment erronée (la LEMT est liée à un produit donné), le problème des autres et que les conditions d'essai ne sont pas définies de manière claire. Il est donc extrêmement difficile de comparer les chiffres obtenus à l'aide d'autre matériel d'essai, d'autres échantillonneurs, d'autres positions d'échantillonneur ou d'autres procédures analytiques.

Après avoir inventé la technologie de vanne de séparation, GEA s'est chargée de former (avec l'aide de ISPE) un groupe de travail spécialisé, constitué d'experts des laboratoires pharmaceutiques, d'entreprises d'ingénierie et de fournisseurs d'équipement de confinement. Ce groupe a développé des lignes directrices dans lesquelles toutes les variables énoncées ci-dessus sont prises en compte. La procédure d'essai acceptée utilise du lactose d'un grade donné (d'autres substances peuvent également être utilisées), emploie l'équipement dans un environnement donné (humidité, température, nombre de changements d'air) et place des échantillonneurs donnés à des emplacements précis. L'essai comprend également l'exécution de l'opération prescrite et la récupération de l'air (vais les filtres des échantillonneurs) pendant 15 minutes. L'analyse des filtres donne la quantité de lactose présente dans un échantillon d'air donné ; le résultat obtenu correspond aux performances de l'équipement en termes de confinement. En utilisant une moyenne de 15 minutes, ces performances sont dites STTWA (Short Term Time Weighted Average, moyenne pondérée temporelle à court terme).

Il est important de remarquer que la quantité totale de poudre qui s'est échappée est mesurée. Lorsqu'il s'agit de principes actifs puissants, seul un faible pourcentage du mélange en poudre est souvent actif, le restant n'étant constitué que d'excipients. La valeur LTTWA (Long Term Weighted Average, moyenne pondérée à long terme) est définie comme les performances de confinement durant une période prolongée, par exemple 8 heures. Il est important de distinguer les expositions intermittentes, comme indiqué à gauche, qui peuvent être générées par le raccordement du conteneur de matière première à un lit fluidité, des expositions permanentes, comme indiqué à droite, à une presse à comprimés qui est par exemple totalement sécurisée.

L'opérateur

Les chiffres les plus importants pour décrire l'exposition de l'opérateur sont les ROI (Real Operator Intake, dose réelle de l'opérateur) et les RDI (Real Daily Intake, dose quotidienne réelle). Ces valeurs décrivent la quantité de principe actif qui pénètrent dans le corps de l'opérateur lorsqu'il se trouve pendant une période donnée dans un endroit contenant une certaine quantité de médicament en suspension dans l'air. Si nous connaissons le taux de respiration de l'opérateur et la teneur en poussière de la salle, nous pouvons calculer la dose de médicament inhalée par l'opérateur.

Si la valeur RDI réelle est inférieure à l'ADI spécifique du médicament, tout va bien. Si la valeur RDI dépasse l'ADI, il s'agit d'adopter des mesures afin d'améliorer la situation. Dans notre exemple, la façon la plus efficace serait de modifier le granulateur en y ajoutant un système de chargement/déchargement plus efficace en termes de confinement.

Conclusion

La visualisation est simplement un outil d'explication. Bien sûr, dans les situations réelles, une analyse détaillée des risques doit être effectuée afin de juger des performances du confinement d'une installation donnée, de sélectionner l'équipement approprié afin de modifier une installation existante ou d'en concevoir une nouvelle. Non seulement GEA propose la gamme la plus vaste du marché en termes de solutions pour le transfert confiné des matériaux, mais elle offre également une expertise inégalée pour l'identification de la solution la mieux adaptée aux besoins de votre projet, à partir d'une analyse des risques de confinement.

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