La nécessité de manipuler et de traiter les produits pharmaceutiques dans un environnement confiné a connu un tournant il y a 15 ans environ, quand une attention grandissante a commencé à être accordée à la santé et à la sécurité et que les ingrédients pharmaceutiques extrêmement puissants (HPAPI) se sont développés.

Considérations générales

 

La réponse des fournisseurs d'équipement pharmaceutique a été caractérisée par de grandes améliorations dans le niveau de confinement qui pouvait être atteint, aussi bien dans l'équipement de manipulation de solide existant que dans les techniques innovantes. La sélection de l'équipement adapté requiert toutefois une compréhension approfondie de certains aspects du confinement : avant tout, le matériel choisi doit être performant à tous les niveaux ; de plus, du point de vue financier, les investissements coûteux et inutiles doivent être évités.

L'article suivant décrit les aspects tels que les limites d'exposition spécifiques des produits, les valeurs d'exposition liées à l'équipement, et enfin le rapport entre ces deux éléments. L'on ne peut parler de solution de confinement personnalisée que lorsque ces aspects sont bien associés. 

Qu'est-ce que le confinement, et pourquoi en avons-nous besoin ? Le confinement est essentiellement la séparation par une barrière de la zone contenant le produit de l'environnement/des personnes. Le confinement est nécessaire à la prévention des impacts négatifs (contamination) que l'une de ces deux zones peut transmettre à l'autre.

Personal protection is a key consideration. Human health cannot be compromised, which means that the first duty of every employer is to prevent the exposure of employees to substances hazardous to their health. However, in reality, exposure cannot be 100% prevented by equipment alone. Therefore, the employer must ensure — by using suitable equipment — that the real equipment exposure level is lower than a product-specific exposure limit.

Considérations concernant le produit

La valeur la plus communément utilisée dans l'industrie pharmaceutique pour définir la limite d'exposition spécifique d'un produit, à laquelle un opérateur peut être exposé, est la limite d'exposition en milieu de travail (LEMT). Un groupe de travail pharmaceutique calcule la valeur LEMT de tous les nouveaux produits définis et catégorisés. 

La calcul de la LEMT est basé sur la dose sans effet observable (NOEL). Cette valeur est définie en testant les nouveaux ingrédients pharmaceutiques actifs sur les personnes. Le dosage quotidien en mg de produit actif /(kg poids corporel par jour) augmente chaque jour, jusqu'à ce que le premier individu présente une réaction (effet relevé). Cette NOEL est ensuite multipliée par le poids corporel moyen d'un être humain, afin de calculer la valeur de l'exposition acceptable pour un opérateur. Si l'on considère qu'un opérateur absorbe principalement le produit en suspension dans l'air par inhalation, cette valeur calculée est ensuite divisée par le volume respiré chaque jour par un être humain. D'autres facteurs de sécurité (SF) permettent d'évaluer la gravité de la réaction initiale ou la différence entre les sujets humains et les animaux soumis aux essais.

[1] LEMT = NOEL x poids du corps/(V x SF1 x SF2)

This OEL now gives a value for the amount of airborne product particles in the working environment that an operator can be exposed to on a daily basis, for their entire life, without any risk to their health.

Considérations quant à l'équipement

Le niveau d'exposition réel de l'équipement ne peut pas être calculé, mais il peut être mesuré. Pour ce faire, des méthodes d'échantillonnage de l'air spéciaux sont utilisées ; la quantité de particules en suspension dans l'air est ensuite définie par une analyse. La valeur est divisée par le volume d'air qui passe à travers l'échantillonneur durant l'échantillonnage, ce qui génère une valeur en µg/m3. Cette valeur ne représente qu'un niveau d'exposition moyen pendant la période d'échantillonnage spécifique, à une concentration moyenne pondérée dans le temps (TWA). En général, l'industrie pharmaceutique travaille avec deux TWA : la concentration moyenne pondérée à court terme (STTWA), qui se base sur une durée d'échantillonnage de 15 minutes, et la concentration moyenne pondérée à long terme (LTTWA), qui se base sur une durée d'échantillonnage de 8 heures.

Jusqu'à très récemment, il n'existait aucun guide décrivant comment prendre ces mesures. Un grand nombre de données discordantes concernant les performances de l'exposition ont ainsi été obtenues et publiées pour certains équipements de confinement. Mais les données n'étaient pas comparables et elles n'étaient souvent pas adaptées aux installations pharmaceutiques réelles.

Un guide, lancé par GEA et créé par un groupe de travail international, est aujourd'hui publié par l'ISPE. Il est connu sous le nom de SMEPAC (mesure standardisée de la concentration de particules en suspension dans l'équipement, Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration). Ce guide définit aujourd'hui les processus et paramètres d'essai requis, et reste le plus proche possible des conditions opératoires réelles. Les données obtenues à partir des essais exécutés selon SMEPAC fournissent une moyenne pondérée temporelle à court terme (STTWA) pour un matériel actif 100% pur.

Interprétation des valeurs LEMT et TWA

En résumé, nous savons aujourd'hui que l'employeur doit assurer, à l'aide de l'équipement adéquat, que le niveau d'exposition réel de l'équipement est inférieur à la limite d'exposition spécifique du produit. Il faut montrer que l'exposition moyenne pondérée temporelle à long terme (LTTWA) issue de l'équipement est inférieure à la limite d'exposition en milieu de travail (LEMT). 

[2] LTTWA < LEMT

Cela n'entend toutefois pas forcément que les données obtenues durant les essais SMEPAC doivent être inférieures aux LEMT. Comme indiqué ci-dessus, les données d'exposition de l'équipement fournies par SMEPAC donnent les STTWA pour un principe actif pur. Dans certaines applications, comme le chargement ou le déchargement, l'exposition liée à l'équipement n'est présente que lors du raccordement, du transfert et du processus de détachement, qui dure généralement moins de 15 minutes.

Les données SMEPAC indiquent la valeur exacte de l'exposition pendant ces 15 minutes (la durée d'un cycle de complet « fermer et ouvrir »). Ainsi, pour calculer une moyenne pondérée temporelle à long terme (LTTWA) à partir d'une moyenne pondérée temporelle à court terme (STTWA) pour cet équipement, nous divisons simplement la valeur STTWA par 32 (8 h = 32 x 15 minutes) et nous multiplions par le nombre de cycles réels.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x nombre de cycles

De plus, un nombre grandissant de laboratoires pharmaceutiques considèrent également le facteur de dilution du produit manipulé. Les données quant à l'exposition de l'équipement fournies par SMEPAC étant basées sur un principe actif pur, le matériel dilué ne dégagera qu'une quantité de produit actif proportionnelle au facteur de dilution (en estimant que le produit actif se dégage de la même façon). Cela entend que la valeur LTTWA réelle pour un matériel dilué peut être calculée comme suit :

[4] LTTWA = (STTWA/32) x nombre de cycles x facteur de dilution

Cette valeur LTTWA calculée est inférieure ou égale à la valeur LEMT spécifique du produit.

Évaluation de l'équipement

Site Internet concernant la technologie Hicoflex
Technologie Hicoflex®

Si le processus de fabrication d'un produit donné est défini et que l'équipement de confinement adéquat a été choisi, la formule [4] peut être utilisée. En estimant que LEMT = LTTWA, nous pouvons remplacer la valeur LTTWA par la valeur LEMT connue et calculer STTWA comme suit :

[4] STTWA req. = (LEMT x 32)/(nombre de cycles x facteur de dilution)

Par exemple : un opérateur travaillant en équipe effectue ses heures de travail dans une station de déchargement. Le produit est de l'éthinyl-estradiol, dont la LEMT est 0,035 µg/m3, et ses heures de travail couvrent huit cycles (fermer et ouvrir). À cette phase du processus, le matériel est déjà dilué à 5% de produit actif. La valeur STTWA requise pour le cycle fermer et ouvrir de cette étape du processus est 

STTWA req. = LEMT x 32/nombre de cycles x facteur de dilution

STTWA req. = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

STTWA req. = 2,8 µg/m3

Pour une valeur STTWA obtenue par SMEPAC de 2,8 µg/m3, GEA conseillerais une vanne BUCK® MC pour cette application (de préférence avec une protection d'extraction supplémentaire afin d'assurer de meilleures performances), ou l'usage de la technologie Hicoflex®.

Récapitulatif

Colonne de levage IBC - Web

Par rapport aux installations récemment mises en place, notre compréhension du confinement à l'état actuel, comme nous l'avons décrit plus haut, entend que nous pouvons offrir des solutions personnalisées pour l'industrie pharmaceutique, en incorporant l'utilisation d'interfaces de confinement à différents niveaux de performances d'exposition en différents points de la ligne de process. Durant les premières phases de la formulation, lorsque des produits actifs 100% purs sont traités, un équipement plus performant et coûteux sera nécessaire ; pendant les phases finales du processus (comme le chargement dans la presse à comprimés), une solution à vanne plus rentable et moins contraignante est suffisante.

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