Habituellement, lors de l'évaluation d'une nouvelle presse à comprimés, l'une des premières questions posées concerne le nombre de stations de compression. Le nombre de comprimés pharmaceutiques pouvant être produits par une presse, est un paramètre fondamental pour chaque fabricant de formes galéniques solides. Pour les presses à comprimés rotatives à simple couche, le nombre de comprimés peut facilement être calculé en multipliant le nombre de stations par la vitesse de rotation et le temps d'exécution en minutes. À titre d'exemple, une presse comprenant 25 stations, avec une vitesse de rotation de 120 tours par minutes, produit 180 000 comprimés par heures.

Optimisation du processus de compression

Dans un environnement de fabrication pharmaceutique réel toutefois, le nombre de stations joue un rôle relativement moins important dans la quantité des comprimés fabriqués. La majorité des comprimés pharmaceutiques ne sont pas fabriqués à la vitesse de compression maximale des presses du fait qu'il est impossible de produire des comprimés de qualité acceptable à haute vitesse. Des défauts de fabrication tels que le décalottage, le collage au poinçon et le feuilletage apparaissent et les comprimés sont alors sujets à des variations de poids et de contenu. Dans de nombreux cas, la réduction de la vitesse de rotation de la presse permet d'éviter ce type de problèmes. Il existe donc un rapport direct entre vitesse de rotation moindre et diminution du nombre de comprimés hors spécifications.

Développement

Pendant la phase de développement des comprimés, les presses excentriques ou les presses à comprimés rotatives de petite taille tournent généralement à faible vitesse. Les procédés de développement sont souvent axés sur l'amélioration des caractéristiques des comprimés telles que la dureté, le temps de désintégration, la stabilité et la friabilité. On accorde moins d'attention au processus de fabrication des comprimés en tant que tel, des paramètres de fabrication très différents étant utilisés pour la production à grande échelle. Les problèmes de fabrication de comprimés surgissent typiquement lors de la mise à l'échelle et de l'utilisation de machines à haute vitesse. Le phénomène de décalottage des comprimés pharmaceutiques en est un parfait exemple.

Décalottage

Une substance donnée soumise à une force de compression peut réagir de diverses façons.

  • Si une matière est déformée sous l'effet d'une contrainte mécanique, par exemple, elle reste déformée même lorsqu'elle n'est plus sollicitée ; c'est ce qu'on appelle la déformation plastique.
  • Si un ressort se déforme en étant soumis à une contrainte mécanique, il reprend sa forme initiale lorsque la sollicitation s'arrête ; il s'agit d'une déformation élastique.
  • Si des cornflakes sont soumis à une contrainte mécanique, par exemple, on assiste à un phénomène de rupture fragile.
  • Un autre phénomène, le phénomène dit de viscoélasticité (à savoir la combinaison des réactions précitées) peut se produire ; il décrit les substances qui se déforment élastiquement ou plastiquement dans le temps. Le gonflement d'un pneu de vélo avec une pompe manuelle en est un parfait exemple : si la charge est appliquée lentement, le piston est abaissé et l'air passe dans le pneu ; s'il est enfoncé trop rapidement, l'air ne passe pas dans le pneu et la pompe se déforme élastiquement.

Le risque de décalottage d'un comprimé pharmaceutique varie en fonction du comportement à la déformation de ses composants. Si les substances utilisées se déforment plastiquement ou sont sujettes à la rupture fragile, le risque de décalottage est faible. Si au contraire, la formulation des comprimés comprend des substances qui se déforment élastiquement ou sont sujettes à une déformation viscoélastique, le risque de décalottage est important, notamment en cas de sollicitation rapide. La situation est aggravée lorsque le principe pharmaceutique actif (PPA) affiche lui aussi ce type de comportement et de fortes concentrations doivent être intégrées au comprimé. Dans la plupart des autres cas, le décalottage peut être totalement évité en ayant recours à des excipients pharmaceutiques appropriés. Les risques de décalottage sont néanmoins toujours présents si, après la compression, le comprimé a emmagasiné plus d'énergie élastique qu'il n'est capable d'absorber.

Outre le choix des excipients, les processus en amont de la compression influencent également la tendance au décalottage des comprimés. Dans le cas de la compression directe, seules les propriétés de compression des substances utilisées permettent de mesurer le risque de décalottage potentiel. Autre problème associé à la compression directe, la proportion plus importante de particules fines, qui accroit également la tendance au décalottage. La granulation par voie humide, en revanche, permet de réduire le décalottage des comprimés pharmaceutiques au minimum, grâce aux liants qui assurent la cohésion des comprimés pendant la granulation. Les granulés issus de la granulation par pulvérisation sont par conséquent moins sujets au décalottage que ceux fabriqués à l'aide d'un puissant mélangeur-granulateur.

Le décalottage peut également être causé par l'air piégé lors du cycle de compression principale, qui peut briser le comprimé, du fait de son comportement parfaitement élastique. Plus la substance est poreuse (substance à faible densité volumique en général), plus elle contient de l'air. La plus grande partie de cet air doit être supprimé au cours du cycle de précompression. Le problème est que, vu l'accélération des vitesses de compression, il reste peu de temps disponible. De nombreux fabricants de presses à comprimés ont mis au point une variété de concepts pour améliorer la situation ; la vitesse de rotation des presses a ainsi pu être multipliée par quatre pour les formulations critiques [1].

Le rôle de la vitesse circonférentielle

Soit un rotor de presse à comprimés de X cm de diamètre ; la matrice parcourt une distance de X * S = π cm en un tour. La vitesse circonférentielle (V), mesurée en m/s, peut être calculée comme suit : V = S * tr/min/60 (tr/min étant le nombre de tours par minute). La division par 60 est nécessaire pour définir la vitesse en m/s.

Si une presse est utilisée à une vitesse de rotation moindre pour éviter les problèmes de décalottage, cela s'apparente à une réduction de la vitesse circonférentielle. En d'autres termes, l'utilisation de la presse en deçà d'une certaine vitesse cironférentielle, permet d'éviter le décalottage. Ainsi, si une formulation a une forte tendance au décalottage, l'augmentation du nombre de stations de compression ne suffit pas à augmenter le nombre de comprimés produits. Seule une réduction de l'écart entre les matrices, solution proposées par de nombreux fabricants, peut améliorer le rendement de la machine (tableau I) [2,3].

La presse A est utilisée comme référence. La presse B est identique, mais dispose d'un plus gros rotor. La presse C est équipée du même rotor que la presse B mais le nombre de stations de compression a été augmenté en réduisant l'écart entre les matrices individuelles [2,3]. En supposant que la vitesse circonférentielle maximale est de 2,5 m/s, en raison du décalottage, les plus grosses presses (B et C) doivent fonctionner à une vitesse de rotation réduite par rapport à la presse A. Du fait de la corrélation linéaire, dans le cas de la presse B, l'augmentation du nombre de stations de compression est compensée. L'augmentation du niveau de production de la presse C résulte de la réduction de l'écart entre les stations individuelles.

De la phase R&D à la phase de production, il est généralement impossible de changer la formulation durant la mise à l'échelle pour limiter le décalottage. Dans la plupart des cas, seuls quelques réglages peuvent être effectués pour optimiser les processus en amont. Outre la réduction du nombre de rotations des tourelles, et par là-même de la vitesse circonférentielle, seules deux options subsistent. D'une part, l'utilisation de poinçons dotés de plus grosses têtes. D'autre part, la possibilité de rétracter plus lentement le poinçon supérieur après la compression principale. Dans la plupart des cas, l'énergie emmagasinée peut être transférée au poinçon supérieur sans problème de décalottage pour les comprimés.

Écarts de poids

Tout procédé de compression vise à fabriquer des comprimés avec un poids constant. Cependant, du fait des écarts de densité de la matière et du remplissage partiel ou incomplet des matrices, il existe toujours des différences de poids (les pharmacopées concernées précisent des niveaux de tolérance correspondant à une variation de poids acceptable). Le risque de variation de poids est réduit au minimum lorsque la matière utilisée est obtenue par granulation ou par compactage ; idéalement, sa composition devrait être déterminée par les caractéristiques d'une seule particule. Les problèmes d'écoulement habituellement rencontrés sont dus à la taille et à la répartition de la densité des particules (risque de ségrégation et écarts de gain de poids importants). Ce risque peut être réduit au minimum en procédant au découplage de la presse et de la matière. Qui plus est, la chute libre de la matière entre les diverses opérations de la machine devrait être évitée.

Analogues au décalottage, les variations de contenu sont encore plus marquées lorsque la presse tourne à haute vitesse : la vitesse réglementaire augmente parallèlement à la vitesse de rotation, ce qui signifie que le temps de séjour de la matrice sous l'unité de remplissage, diminue. L'augmentation de la vitesse de rotation de la presse signifie que les exigences en matière d'écoulement de la matière doivent être renforcées. Une autre solution consisterait à imposer une vitesse circonférentielle maximale pour chaque débit d'écoulement de la poudre, afin de garantir un remplissage homogène de la matrice.

Parmi les méthodes permettant d'évaluer les caractéristiques d'écoulement des poudres, on notera notamment l'indice d'Hausner ou la mesure du taux de tassement. L'une des principales tâches d'élaboration des procédés classiques doit consister à améliorer l'écoulement de la matière. Un examen détaillé dépasserait de beaucoup le cadre de cet article ; mais en règle générale, tous les efforts doivent être entrepris pour utiliser le plus possible d'énergie mécanique pour la matière à granuler, tout en évitant la formation de grumeaux et les problèmes d'agglutination. La matière doit être de nouveau broyée lors de son traitement en aval, ce qui présente l'inconvénient de produire beaucoup de particules fines et un écoulement médiocre.

Lors de la mise à l'échelle, de la phase R&D à la phase de production, les procédés en amont peuvent uniquement être optimisés dans des limites très strictes. La situation peut toutefois être améliorée en adoptant un remplissage forcé. Si le poinçon inférieur se rétracte avant que la matrice n'atteigne la zone de remplissage, la matière s'écoule librement dans la matrice sous l'effet de la pesanteur. Grâce au procédé de remplissage forcé, le poinçon inférieur arrive toutefois au niveau de la table à matrice. Le poinçon inférieur est ensuite amené dans sa position de consigne, sous l'unité de remplissage. La matière est aspirée dans la matrice de compression sous l'effet du vide créé, permettant d'utiliser des vitesses de compression élevées même si la capacité d'écoulement n'est pas optimale.

Développement

Pendant la phase de développement des comprimés, les presses excentriques ou les presses à comprimés rotatives de petite taille tournent généralement à faible vitesse. Les procédés de développement sont souvent axés sur l'amélioration des caractéristiques des comprimés telles que la dureté, le temps de désintégration, la stabilité et la friabilité. On accorde moins d'attention au processus de fabrication des comprimés en tant que tel, des paramètres de fabrication très différents étant utilisés pour la production à grande échelle. Les problèmes de fabrication de comprimés surgissent typiquement lors de la mise à l'échelle et de l'utilisation de machines à haute vitesse. Le phénomène de décalottage des comprimés pharmaceutiques en est un parfait exemple.

Synthèse

La quantité de comprimés pharmaceutiques fabriqués à partir d'une presse varie en fonction du nombre de stations de compression utilisées. Dans la plupart des cas, l'influence de la vitesse de rotation de la presse est beaucoup plus importante. Cette vitesse varie en fonction de la conception de la presse et plus spécifiquement, des caractéristiques de la matière à compacter. La qualité de la matière est fortement conditionnée par les substances qui la compose et les processus de préparation à la compression situés en aval.

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