Cuando GEA suministró una línea completa de fabricación para oncología a un cliente de India, no solo garantizamos la salud y seguridad de los operarios — al cumplir los estándares reconocidos internacionalmente — sino que también conseguimos que la compañía incrementara su producción, redujera los tiempos de ciclo e implementase una avanzada solución para sus contenedores.

Producción de Dosis Sólidas


Los problemas de contención son un aspecto cada vez más importante de la producción de dosis sólidas. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) son cada vez más eficaces, con más de un 50% de todas las nuevas entidades químicas (NCE) clasificadas como potentes; al mismo tiempo, hay que considerar la salud y protección de los operarios en todo el mundo. Además, debido a la enorme variedad de equipamientos y de soluciones de contención disponibles, seleccionar los equipos más apropiados para la tarea requerida es cada vez más complicado.

Este era el dilema al que se enfrentaba Zydus Cadila, el innovador fabricante farmacéutico global con sede en Ahmedabad, India; la compañía quería mejorar sus procesos de producción de dosis sólidas orales para medicamentos muy potentes. La compañía decidió utilizar equipos de alta contención y se puso en contacto con GEA. GEA ha suministrado procesadores "single pot" a la industria farmacéutica durante más de 25 años y es un líder demostrado como integrador de sistemas para proyectos de alta contención usando "single pot" para aplicaciones de oncología y hormonales.

No solo poseemos una largo historial y una experiencia imbatible en el campo de la contención, sino que también hemos construido muchas plantas para producción de bajo volumen en Europa; esto fue un factor de gran influencia para la compañía Zydus Cadila, que estaba convencida de que los procesadores UltimaPro ofrecerían una solución idónea que permitiría manipular con seguridad los medicamentos con banda de exposición (OEB) 3 y 4 sin riesgo para la salud de los operarios.

Consideraciones clave

Había que cumplir distintos requisitos tecnológicos: Zydus Cadila necesitaba unidades procesadoras que manipulasen sus potentes medicamentos sin exponer a los operarios a ningún riesgo de salud o seguridad. En un mundo ideal, ningún operario se expondría a moléculas dañinas. En la realidad, sin embargo, esto es imposible. Hay tres factores que dictan la cantidad de contención que se requiere y, por lo tanto, cuál método de contención es más adecuado: la naturaleza y potencia del API, el tipo de proceso que realizar, y el entorno de trabajo de los operarios.

Los proveedores no especializados a veces hacen declaraciones engañosas sobre sus equipos de contención u ofrecen cifras que se basan en condiciones de análisis mal definidas. GEA destaca como proveedor de soluciones, en oposición a los proveedores de equipos, al ser el inventor de la tecnología de válvula dividida (válvula GEA BUCK®); después la compañía formó un grupo de trabajo experto ISPE (que incluía a compañías farmacéuticas, compañías de ingeniería y proveedores de equipos de contención), el cual desarrolló una pauta de procedimientos de prueba aceptados en que se definían todos los parámetros analizados.1 El procedimiento de prueba aceptado utiliza lactosa de calidad definida, y coloca el equipo en un entorno específico (humedad, temperatura, número de cambios de aire) con una serie de filtros recolectores de muestras en posiciones exactas. La prueba implica realizar la tarea prevista y obtener muestras de aire durante 15 minutos. Al analizar los filtros, se indica la cantidad de lactosa en una cantidad medida de aire, que es el rendimiento de contención del equipo.

En la compañía Zydus Cadila, las transferencias de producto al entorno de producción debían estar contenidas para evitar la contaminación del producto y la atmósfera. Al final del proceso — y durante el cambio de producto — se requería un ciclo de limpieza en el lugar (CIP) para evitar el contacto con el producto. Todo el proceso debía cumplir las buenas prácticas de fabricación (cGMP) y era necesario evitar cualquier pérdida de producción del producto (alto precio). Los siguientes puntos ilustran los importantes criterios que se examinaron durante el proceso de selección del proveedor:

1. Producto

La potencia de una sustancia normalmente se caracteriza por su límite de exposición ocupacional (OEL) o su dosis diaria aceptable (ADI). La ADI indica la cantidad absoluta de una sustancia farmacéutica que puede absorber un operario sin que tenga un efecto negativo en su salud. De manera similar, el OEL indica la máxima concentración de una sustancia farmacéutica que se puede tolerar en la atmósfera de la sala de producción. Los valores para las sustancias conocidas se ilustran en los manuales (por ejemplo, para el paracetamol es de 10 mg/m3 y para el ethinilestradiol es de 35 ng/m3), aunque dichos valores se basan en determinadas hipótesis que pueden cambiar durante el ciclo de vida de la sustancia.2,3 Si el OEL no puede consultarse en la documentación, es posible determinar su valor matemáticamente.4

Además, la potencia de un medicamento se clasifica entre 1 (menos potente) y 5 (más potente). Esto permite que los equipos de producción sean clasificados como adecuados para fabricar un compuesto de clase X e indicar al operario la potencia de una sustancia. Sin embargo, a la hora de asumir este sistema de clasificación “simple”, hay que tomar en cuenta dos factores importantes: no es universal, pues casi todas las compañías tienen su propio sistema; y rara vez se consideran algunos factores como la dilución con excipientes o el número de ciclos/operaciones por turno.

2. Riesgos de la Contención

Durante la mayor parte del proceso de producción, los API permanecen dentro de máquinas o recipientes herméticos. El principal riesgo de pérdida del material ocurre cuando hay que conectar o desconectar dos de dichas máquinas, cuando hay que obtener muestras, y cuando es necesario limpiar las máquinas al final de la campaña de producción. Incluso en las instalaciones multiproducto más avanzadas, no podrá evitarse la contaminación cruzada. Hay que considerar cuánta contaminación cruzada es aceptable y cómo puede mantenerse por debajo de los límites de aceptación.

3. Contaminación cruzada

Los límites de contaminación cruzada aceptable se establecen según la potencia del producto. Por definición, en la dosis diaria máxima del segundo producto solo debe encontrarse 1/1000 de la dosis diaria mínima del principio activo del primer producto. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha publicado recientemente nuevas pautas sobre cómo definir los límites de exposición basados en la salud para identificar los riesgos en la fabricación de distintos productos medicinales en instalaciones compartidas.5 La manera más frecuente de reducir el nivel de contaminación cruzada en instalaciones multiproducto es utilizar salas de producción separadas, esclusas y cascadas de presión. Esto es adecuado para productos menos críticos, pero cuando se manipulan sustancias muy potentes, la única manera de proteger la salud del operario y garantizar la integridad de los demás productos es una estricta contención.

Componentes clave

Contenedores para tecnología farmacéutica
Alta Contención para Pharma

La selección del sistema de manipulación de materiales para los API potentes es de vital importancia, pues determina el rendimiento de contención de la instalación entera y se basa en dos opciones: sistemas de acero inoxidable o desechables. Los contenedores intermedios con válvulas de mariposa divididas son el sistema de manipulación utilizado con mayor frecuencia para los API de gran potencia.6 El material que se necesita para un lote se carga por debajo de una cabina de flujo laminar dentro del contenedor intermedio en el área de dispensación. Después este contenedor se traslada al área de granulación, donde se acopla mediante una conexión de válvula de mariposa dividida a una estación de descarga. La materia prima, una vez que se muele para romper los grumos, se carga por gravedad o por vacío en el granulador.

Existen distintas opciones de granulación. Con los API potentes, solo un pequeño porcentaje de la formulación es “activo”. Estas recetas de dosis bajas no son adecuadas para los métodos secos, como la compactación con rodillos: la contención e incluso la distribución homogénea del API son difíciles. Se prefieren los métodos de granulación húmeda. Después de la granulación, se agrega una fase/capa externa cuando se descargan los gránulos molidos secos dentro de un contenedor intermedio, se agita el contenedor intermedio en una batidora para homogeneizar y, por último, se alimenta la tableteadora. Cuando se manipulan sustancias muy potentes, la compresión de comprimidos es la etapa más difícil del proceso de fabricación, por los siguientes motivos:

  • el complejo diseño mecánico y la construcción del interior de la tableteadora
  • el flujo continuo de material dentro y fuera de la máquina
  • la necesidad de limpiar un sistema muy complejo durante el cambio de producto (incluyendo los equipos anteriores y posteriores)
  • las interfaces múltiples entre la tableteadora y su entorno (entrada de aire, salida de comprimidos, entrada de polvos, extracción de suciedad), cada una de las cuales requiere una interconexión hermetica
  • la necesidad de un muestreo de comprimidos frecuente, tanto manual como automático.

Para comprimir sustancias de gran potencia, la tableteadora MODUL™ de GEA, con su módulo de compresión intercambiable (ECM), ofrece una solución imbatible. El módulo ECM es una caja hermética; contiene todas las piezas en contacto con el producto y es fácil de retirar y limpiar. Dependiendo del producto y de los requisitos de fabricación, se puede construir en opciones de contención normal o estanco a la suciedad (C) o de alta contención (HC). Durante la producción, el módulo ECM se puede extraer y limpiar fuera de línea mientras se utiliza un segundo módulo, lo que reduce significativamente el tiempo de cambio de máquinas.

Tomando todos estos factores en cuenta, GEA recomendó el uso de dos procesadores "single pot" con una configuración que cumplía todos los requisitos clave: para el laboratorio de desarrollo, un procesador UltimaPro™ 10 (tazo de 10 l) equipado con tecnología Hicoflex® para contención; y para la producción, un procesador UltimaPro™ 75 (tazo de 75 l) equipado con Hicoflex® y válvulas MC. Ambos procesadores "single pot" se equiparon con todas las técnicas de secado disponibles, incluyendo microondas, a fin de garantizar un procesado flexible con mayor producción y tiempos de ciclo más cortos.

Procesador "single pot": Flexibilidad y Contención

El procesador "single pot" combina las ventajas de proceso de un granulador de alto cizallamiento y área superficial mínima con una función incorporada CIP, para ofrecer unos tiempos de cambio de producto muy rápidos. Las técnicas de secado disponibles para este procesador son el secado por vacío, secado a vacío asistido por gas (Transflo™), por microondas y por oscilación. Al equipar las máquinas con todas estas técnicas, pueden seleccionarse los parámetros de secado más adecuados a fin de garantizar una alta producción con tiempos de ciclo cortos. Al utilizar microondas, por ejemplo, se reduce significativamente el tiempo de secado y se puede controlar la temperatura del recipiente, a fin de evitar que el producto se adhiera a las paredes. El concepto de procesador "single pot" garantiza un procesado contenido al evitar transferencias de producto y permitir que las operaciones de mezcla, granulación y secado se realicen en una sola máquina.

Para monitorizar y analizar el proceso, hay disponibles varias opciones: una de ellas es instalar una válvula de muestreo en la cámara de procesado y adaptarla a distintos niveles de contención; esto elimina la necesidad de detener la máquina y abrir el recipiente o de poner una toma en su tapa. El contenedor de muestras es hermético y permite que la muestra se transporte al laboratorio de control de calidad sin exponerla a la atmósfera. Para los equipos de menor tamaño, puede utilizarse el sistema de muestreo Hicoflex®. Otra opción posible es colocar tomas PAT para el uso de sondas analíticas en línea; esto permite monitorizar el proceso y los resultdos en tiempo real sin que se requiera ningún muestreo.

Como la limpieza CIP es parte integrante de la estrategia de contención, el procesador UltimaPro™ se puede suministrar con una amplia gama de opciones CIP automatizadas de lavado en el sitio, como por ejemplo boquillas rociadoras retraíbles y equipos posteriores, como un molino. Hay disponible un informe CIP completo en línea para el procesador UltimaPro™.

Ventajas para Zydus Cadila

GEA fue capaz de suministrar a la compañía una línea completa de fabricación para oncología. Las soluciones de equipamiento proporcionadas — como las válvulas divididas y la tableteadora — representan lo más avanzado en cuanto a manipulación de API muy potentes. Todo el proyecto se gestionó internamente, empezando por un análisis de riesgos sobre la cantidad de contención que se requería, y progresando desde el diseño global de la edificación y la solución hasta su instalación y puesta en marcha. Además, se gestionó in situ en India por los compañeros locales; solo los componentes clave como las válvulas divididas, la tableteadora y el procesador "single pot" se suministraron desde Europa. Al elegir los procesadores UltimaPro™ 10 y 75 equipados con todas las opciones disponibles, además de tecnología Hicoflex® y válvulas MC, Zydus Cadila se asegura de poder fabricar sus medicamentos OEB 3 y 4 de manera segura en un entorno que cumple cGMP, con la máxima productividad y unos tiempos de ciclo reducidos.

El Sr. S.G. Belapure, Presidente de Operaciones, comentó: “Trabajamos con formas de dosificación sólidas orales muy potentes, y buscábamos unidades de proceso que fueran seguras, que cumplieran las cGMP y que protegieran la salud y seguridad de nuestros operarios. También queríamos maximizar nuestra producción, evitar pérdidas de producto y reducir los tiempos de ciclo. Estos fueron los factores clave que influyeron en nuestra decisión de comprar esta tecnología y trabajar de la mano de GEA”.

Referencias

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Reglamentos sobre Contención

En el Reino Unido, las normas COSHH (www.hse.gov.uk/coshh) estipulan: “La primera obligación del empresario es proteger (la salud) de sus empleados”. Aunque la situación reglamentaria es diferente en cada país, esta declaración debe considerarse una pauta general a la hora de manipular sustancias de alta potencia. Dado que aproximadamente un 30% de la población de las sociedades occidentales desarrollará algún tipo de cáncer durante su vida, si el empleado se expone a una sustancia carcinogénica cuando esté contratado por una compañía farmacéutica, podrá entablar acciones legales contra dicha compañía. Esto puede llevar a altas indemnizaciones y a una mala reputación de la compañía, a menos que se pueda demostrar que el empleado se encontraba protegido con la mejor tecnología disponible. Las normas COSHH indican una clara jerarquía de medidas de control:

  • Eliminación en el origen
  • Sustitución por un material o forma menos peligrosa
  • Reducción de la cantidad por debajo de los límites críticos
  • Controles técnicos para evitar la exposición intolerable del personal (manipulación hermética)
  • Controles administrativos
  • Uso de equipos de protección personal (EPP).

En muchos otros países, no hay ninguna legislación que obligue a esta jerarquía. Muchos países occidentales verifican las condiciones en que trabajan los operarios en los países desde los que realizan sus importaciones, pues no es ético tolerar las prácticas que crean riesgos de salud y seguridad en otros países del mundo.

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