Para investigar la fabricación continua (CM) y afinar y acelerar su proceso de desarrollo de medicamentos, Vertex Pharmaceuticals, Inc. se asoció con GEA para mejorar su tecnología e implementar procesos de fabricación continua primarios y de respaldo.

Procesado Integrado

Para investigar la fabricación continua (CM) y afinar y acelerar su proceso de desarrollo de medicamentos, Vertex Pharmaceuticals, Inc. se asoció con GEA Pharma Systems para mejorar su tecnología e implementar procesos de fabricación continua primarios y de respaldo. Mediante el uso inicial de unidades de operación semicontinua (un granulador húmedo de dos sinfines), se desarrollaron y produjeron formulaciones de modo “discontinuo”. Fue adquirido un prototipo ConsiGmaTM-25 para facilitar la producción de lotes clínicos a mayor escala. Además, se instaló una plataforma de desarrollo y lanzamiento multiproducto (DLR) para fabricar distintos medicamentos de manera totalmente continua — empezando por la mezcla de excipientes individuales y terminando por comprimidos revestidos de film, incorporando tecnología analítica de proceso (PAT) para ofrecer una medida en tiempo real.

Enfocada en integrar etapas de proceso separados en un proceso totalmente continuo, además de la adaptabilidad para uso multiproducto, esta plataforma DLR tenía que incorporar granulación húmeda continua, secado de lecho fluidizado y compresión de comprimidos, además de mezcla inicial y revestimiento con film de los comprimidos, e incluir la opción de granulación seca y compresión seca como alternativa a la granulación húmeda. La plataforma también estaba equipada con un control en tiempo real, incorporando varios puntos PAT para monitorizar y caracterizar los productos intermedios y finales del proceso. El desarrollo de software (para ejecutar tanto los controles de proceso como los bucles de control de realimentación PAT) fue muy complejo.

El proceso empieza por mezclar el API con los excipientes, que se dispensan con alimentadores de pérdida en peso a un mezclador continuo en línea. Después del mezclado inicial, la máquina se puede configurar para que la mezcla fluya dentro de un granulador húmedo de doble sinfín (granulación húmeda), un compactador de rodillos (granulación seca) o directamente a la segunda mezcladora en línea (compresión directa). Para la granulación húmeda, los gránulos se secan en un secador de lecho fluidizado segmentado antes de transportarlos a la trituradora. Para la granulación seca, la trituración ocurre directamente después de la granulación.

La mezcla final se procesa en la segunda batidora en línea y se comprime en una prensa Courtoy MODULTM P que incorpora un sistema de lubricación de superficie de los punzones. Esto facilita la producción de comprimidos con alta carga de medicamento utilizando ingredientes farmacéuticos “pegajosos”, a la vez que mitiga problemas como la recogida y adhesividad de los comprimidos. Los núcleos de los comprimidos se encapan en uno de dos recubridores de film en semi-batch.

La plataforma DLR utiliza diez sistemas PAT para monitorizar la operación de cada unidad, además de emplear NIR, Raman y dispersión de luz para dimensionar las partículas. La calidad se garantiza después de que operen las unidades y el proceso está habilitado para pruebas en tiempo real (RTRt).    

Mejor Desarrollo de Medicamentos

La fabricación continua (CM) es idónea para el desarrollo y producción QbD de medicamentos de alta calidad, con plazos de desarrollo cortos, lo que beneficia a los pacientes. La fabricación continua se realiza en plantas comerciales más pequeñas, más eficientes y más respetuosas con el medio ambiente, que además requieren una plantilla más capacitada pero de menos empleados. Esto hace que el retorno de la producción a Estados Unidos sea una opción económicamente viable y atractiva. Incorporar la tecnología analítica de procesos para permitir un control en tiempo real ofrece mayor eficiencia y tiempos de ciclo muy reducidos, lo que lleva a inventarios más pequeños y mayor flexibilidad a la hora de responder a las exigencias del mercado. Además, la monitorización y control en tiempo real reduce el potencial de fallos y despilfarros de producto. 

Los costes asociados a la transición entre procesos de lotes tradicionales y procesos continuos se pueden compensar con el ahorro de ingredientes farmacéuticos durante el desarrollo, especialmente para productos con alta carga de medicamento, grandes volúmenes comerciales o API costosos. Utilizar la fabricación continua para productos en desarrollo puede tener mayores riesgos durante este periodo de transición, durante el cual la tecnología de producción es nueva y el marco reglamentario se está definiendo. Sin embargo, una vez recorrido con éxito el periodo de transición y establecida la nueva tecnología, desarrollar procesos continuos tendrá menos riesgos, ya que se evita el escalado, y puede lograrse un mayor entendimiento del proceso en un fase de desarrollo temprana. Por lo tanto, la fabricación continua no solo es idónea para el desarrollo y producción QbD de productos de alta calidad, sino también para terapias innovadoras con plazos de desarrollo cortos, lo que implica que el paciente recibirá medicamentos urgentes con mucha más rapidez.

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