Después de llevar a cabo determinados estudios de mercado, Penn Pharma identificó la necesidad de desarrollar y producir externamente medicamentos muy tóxicos destinados al mercado de dosis sólidas para oncología. Su planta de producción fabricaba productos de dosis sólida potentes desde hacía más de 20 años pero ahora requería una mayor capacidad.

Fabricación Totalmente Contenida

Penn Pharma (Tredegar, Gales) es una de las compañías farmacéuticas más arraigadas del Reino Unido y se fundó hace 30 años para proporcionar un desarrollo integrado de medicamentos, ensayos clínicos y servicios de fabricación para el sector sanitario internacional. Después de llevar a cabo unos exhaustivos estudios de mercado, la compañía, que opera desde un solo sitio y emplea a unas 280 personas, identificó la necesidad de desarrollar y producir externamente medicamentos muy tóxicos y de alta calidad destinados al mercado de dosis sólidas para oncología. Inició un proyecto de inversiones para actualizar la capacidad de su planta de acuerdo a esta necesidad del mercado, con el objetivo de crear una nueva planta para múltiples ingredientes farmacéuticos activos (API) que produjera lotes de 1–120 kg haciendo uso de contención total de acuerdo a las directrices ISPE.

El alcance estándar sería un proceso geométricamente escalable de dispensación, granulación y mezclado que fuera capaz de producir comprimidos recubiertos o cápsulas de gel duro con API sencillos o combinados. Mediante un enfoque de calidad por diseño (QbD), los objetivos de este proyecto de expansión tomaron en cuenta el concepto de fabricación LEAN: seguridad, calidad, entrega, costes y, sobre todo, las personas.

El Desafío

Contención en Penn Pharma
Instalación de alta contención de Penn Pharma

La planta fabricaba productos de dosis sólida potentes desde hacía más de 20 años pero ahora requería una mayor capacidad. Sin la innovación y las inversiones que ofrecieran una mejor tecnología de dosificación sólida, y con la dispensación realizada utilizando trajes aislantes, que perjudicaban el desarrollo al ser tan incómodos para los operarios, Penn Pharma no sería capaz de alcanzar los niveles de producción que exigían las compañías farmacéuticas internacionales y el negocio solo crecería al mismo ritmo que el mercado contratista. Para aprovechar las oportunidades identificadas por su estudio de mercado, Penn Pharma necesitaba un concepto de diseño de planta totalmente nuevo que incorporara tecnología avanzada, las técnicas más recientes y la capacidad de escalar las operaciones desde la investigación y desarrollo, mediante pruebas a escala piloto, hasta la producción, todo bajo el mismo techo.

El Proyecto

Granulación Integrada de Penn Pharma
Grupo de Granulación Contenida en Penn Pharma

Penn Pharma se decidió a convertir sus instalaciones de 30 años de antigüedad en una planta de contención avanzada en 2012 y escogió a GEA como socio tecnológico, en base a los siguientes factores de decisión:

  • era un proveedor de soluciones completas que se responsabilizaba de integrarlas
  • soporte local y rápido de piezas y servicio en el Reino Unido
  • soluciones de contención de acuerdo a los requisitos
  • soluciones técnicas para todos los desafíos
  • experiencia con proyectos similares
  • la mejor solución global.

Los plazos de desarrollo de la planta se muestran en la Tabla I: tendría el nivel más alto de cGMP; ofrecería instalaciones de I+D, de fabricación a escala piloto y de producción global de polvos a cápsulas; y eliminaba la necesidad de trajes aislantes, incrementándose la producción gracias a la liberación del proceso y la comodidad del personal. También daría la confianza a los clientes farmacéuticos internacionales de que este fabricante ejercía un deber de vigilancia en su cadena de suministro, al disponer de la tecnología más avanzada y de unas prácticas de trabajo seguras.

Colaboración con GEA

Contención de Válvulas Buck

Penn Pharma eligió trabajar con GEA debido a nuestra gran reputación en tecnología de contención y a nuestra experiencia a la hora de crear líneas de producción totalmente integradas. GEA colaboró con Penn Pharma desde el principio para desarrollar el concepto y seleccionar las tecnologías necesarias, y después dialogó con los consultores de ingeniería para garantizar que la planta se diseñara de manera óptima para la contención.

Por ejemplo, se mapearon totalmente los flujos de proceso a pequeña y gran escala, cubriendo todos los aspectos del movimiento de personas y materiales, antes de definir el sitio final de la sala blanca. Todas las servicios en las áreas técnicas se han diseñado siguiendo un concepto de tres capas que simplifica el mantenimiento. Los sistemas de filtrado y extracción de suciedad HEPA están diseñados con “filtros de recambio seguro”. El diseño de los equipos comenzó por un diagrama de flujo de valor para minimizar el número de transferencias entre los pasos del proceso (los flujos de proceso a pequeña y gran escala tienen una total flexibilidad). Todas las válvulas de contención se estandarizaron con un orificio de 150 mm y los contenedores intermedios tienen una capacidad de escalado geométrica (1–120 kg). Hay disponible una opción de bolsa Hicoflex® para reducir los costes y retrasos que se asocian a la validación de la limpieza.

El enfoque de GEA fue utilizar su experiencia en contención para eliminar el uso de trajes aislantes a cambio de interfaces de contención (válvulas BUCK® MC e Hicoflex®). Estas válvulas no solo se interconectarían con las avanzadas tecnologías de granulación, contención y compresión de GEA, sino también con los equipos de terceros, como por ejemplo, el aislador de dispensación de polvos y, posteriormente, los elementos de llenado de cápsulas y encapado de comprimidos, a fin de conseguir una planta totalmente contenida de polvos a cápsulas en un entorno de trabajo abierto. Desde la perspectiva de la seguridad, cada equipo se diseñó para funcionar a presión ambiente negativa a fin de garantizar la máxima contención; todos los procesos de limpieza están automatizados y validados para evitar la contaminación cruzada; y todos los dispositivos se han sometido a pruebas SMEPAC (Concentración de Partículas Aéreas según Equipos de Medición Estandarizados).

Alcance del Suministro

Pharma Penn PharmaConnect
figura 2: Sistema PharmaConnect® “en pared”

La nueva planta se ha equipado con el primer sistema comercial PharmaConnect® “en pared” de Europa. Este sistema permite que los científicos que formulan sustancias farmacéuticas puedan conectar una serie de tecnologías de procesado para evaluar las técnicas y optimizar la calidad del producto durante su granulación y secado a escala de desarrollo. Al agregar las válvulas de mariposa divididas Buck® MC y los acoplamientos desechables Hicoflex® como interfaces de contención, esta innovadora tecnología ofrece una alta producción conforme a cGMP y garantiza una transferencia segura de los ingredientes potentes entre los contenedores intermedios y/o el equipo de proceso. La línea hermética de I+D para granulación húmeda — que incorpora el sistema PharmaConnect® — también incluye la dispensación de excipientes y polvos potentes, granulación PMA™ y procesado de lecho fluidizado FlexStream™, trituración húmeda, recolección y mezcla de gránulos, compresión de comprimidos con una tableteadora MODUL™ P con módulo de compresión intercambiable que incorpora lavado fuera de línea, y revestimiento de píldoras. La línea de producción incluye los sistemas PMA™ 150 y FlexStream™ 1000 de GEA para granulación y secado.

La planta también incluye una línea contenida de I+D para compresión directa y una línea de producción independiente que ofrece interfaces de contención para dispensación de polvos, API y excipientes, además de trituración seca y recolección y mezcla de polvos. Todos los equipos se pueden limpiar en el sitio excepto la tableteadora MODUL™ P, que incorpora un módulo ECM con lavado fuera de línea, el cual incorpora todos los componentes en contacto con el producto y puede extraerse e intercambiarse en 30 minutos a fin de mantener una alta productividad durante el cambio de producto.

Resultados tangibles

Encapado Líquido

Penn Pharma se ha convertido en proveedor único que desarrolla y produce medicamentos muy tóxicos con una de las plantas más avanzadas y eficientes del mundo. El proyecto ha incrementado significativamente la capacidad de la planta y ahora la compañía puede fabricar unos 500 lotes adicionales durante sus dos turnos estándar. Todas las instalaciones de producción se han diseñado para una máxima contención a fin de garantizar un entorno de trabajo seguro para los operarios sin necesidad de utilizar trajes aislantes. Esto cumple las exigencias de la industria farmacéutica y de las organizaciones de salud y seguridad a la hora de ofrecer ingeniería de contención como medio de proteger a los operarios y el entorno. También permite que los clientes internacionales de Penn confíen en que el impacto medioambiental de sus operaciones de fabricación sea gestionado con cuidado, lo que les permite cumplir sus responsabilidades corporativas, cada vez más estrictas.

Ventajas reales

Proceso para Productos Potentes

La nueva planta ofrece una mayor productividad y flexibilidad, además de un mejor entorno de trabajo para el personal. Colaborar con un socio tecnológico exclusivo ha permitido una comunicación rápida y eficaz, consiguiendo que el proyecto sea económico y fácil de gestionar. Penn Pharma se ha beneficiado de la seguridad de las interfaces y no ha tenido que pagar a un contratista de ingeniería para gestionarlas; un contrato en una sola divisa con el ahorro que suponen las condiciones y el alcance de GEA. Desde el principio, Penn y GEA colaboraron para ofrecer un resultado final de acuerdo con el presupuesto frente a unos plazos exigentes: el primer lote de comprimidos recubiertos se entregó en menos de 12 meses desde que GEA recibió el encargo inicial de Penn Pharma. La totalidad del proceso FAT, IQ y OQ se gestionó en colaboración para ofrecer un nivel adecuado de validación antes de pasar a PQ y producción.

De manera similar, en cuanto a la edificación y la selección de servicios, GEA ayudó a instalar sistemas listos para su uso, desde unidades HVAC y de agua purificada hasta salas blancas modulares, garantizando los plazos adecuados y controlando el presupuesto. El proceso completo se implementó de manera experta; aunque los equipos tuvieron que enviarse desde distintos países, cada artículo se instaló a tiempo en su sala blanca respectiva. La planta ofrece ahora I+D, producción piloto y fabricación global bajo el mismo techo con una transición sin interrupciones y escalado entre los niveles de producción. Todas las interfaces se sometieron a estrictas pruebas de contención de acuerdo a los requisitos de SMEPAC, pues GEA ha utilizado su experiencia en tecnología de contención para entregar una planta segura y productiva conforme a los requisitos de Penn Pharma.

Un representante de Penn Pharma comentó: “En nuestra opinión, hemos creado una planta innovadora para nuestros clientes del mercado contratista. Estas instalaciones de dosificación sólida potente ofrecen operaciones contenidas (CMO) con ingeniería avanzada. No solo proporcionan flexibilidad para que nuestros clientes accedan rápidamente al mercado, sino que también garantizan el más alto nivel de limpieza, seguridad y control ambiental de efluentes”.

Resumen: Los Objetivos del Proyecto

Contención Desechable en Penn Pharma
Contención Desechable Hicoflex™

Seguridad: La planta se diseñó para gestionar varios API con límites de exposición ocupacional (OEL) mínimos de 0,01 µm/m3, en base a una media ponderada de 8 horas (TWA). Este enfoque no fue del todo convencional, pues empezó con una política de dispositivos con presión negativa que eliminarían la necesidad de utilizar equipos de protección personal en las operaciones rutinarias.

Calidad: La nueva planta de fabricación tenía que cumplir las normativas de los mercados globales a los que servía, incluyendo Estados Unidos, Japón, Sudamérica y Europa.

Entrega: La planta se diseñó con la flexibilidad necesaria para ofrecer soporte a los clientes desde el desarrollo y las primeras etapas hasta el suministro comercial. Tuvo unos plazos rápidos en que transformamos un aparcamiento en una planta operativa en un intervalo de 12 meses.

Costes: El suministro con éxito de los equipos era fundamental; nada debía perjudicar su calidad ni seguridad. Se realizó un proceso se selección FMEA y un análisis de ofertas comerciales para adquirir los equipos más avanzados a un precio de mercado competitivo.

Las Personas: Con un equipo inicial de proyecto formado por cinco miembros, apoyado por otro equipo externo de diseño y construcción, pusimos el enfoque en un rápido acceso al mercado. Armados con una completa serie de destrezas para formulación, calidad, validación, ingeniería, reglamentación y operación, además de nuestro control presupuestario, conseguimos crear una planta que es líder del mercado.

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