Normalmente, los viales de liofilización se lavan y esterilizan antes del procesado y llenado, lo que requiere la utilización de salas blancas, máquinas de lavado y túneles de esterilización (en función del nivel de contención necesario) para realizar estas tareas. Sin embargo, para mejorar la eficiencia y reducir tiempo y costes, el empleo de materiales de envasado listos para su uso, prelavados y esterilizados, puede ofrecer una solución y mejorar el proceso global.

Viales anidados listos para usar

Debido a los productos de nuevo desarrollo, a los lotes cada vez más pequeños, a los productos más potentes y a la necesidad de soluciones flexibles y eficientes para el llenado de los viales y jeringas, existe una constante demanda por parte de la industria farmacéutica y biotecnológica para que el proceso de liofilización sea más rápido, seguro y rentable, especialmente en lo relacionado con los cambios de producto.

Uno de esos productos, recientemente desarrollado por SCHOTT, es el sistema de viales anidados ADAPTiQ®. Se puede utilizar con los sistemas de llenado de nidos existentes y permite que las compañías farmacéuticas liofilicen y manejen viales llenos en el interior del nido. El sistema se ha probado, en colaboración con GEA, para determinar su idoneidad para el proceso de liofilización en una planta piloto estándar y en un liofilizador de producción, específicamente para evaluar sus capacidades de manejo con un sistema de carga y descarga estándar.

"Los viales se suministran limpios, estériles y listos para su uso en una configuración sellada de nido/caja. El usuario puede entonces llevar el nido/caja a su área de contención (un sistema RABS abierto/cerrado o un aislador), donde se puede abrir manual o automáticamente " 

Sistema adaptiQ®

Johannes Selch, Jefe de producto, ALUS™, en GEA, nos comenta los resultados. "Nuestro objetivo", dice, "junto a SCHOTT, era determinar cómo el producto del vial anidado influye en el proceso de liofilización, particularmente en términos de manipulación (carga y descarga), en un entorno de producción. La ventaja obvia es que no hay necesidad de usar una máquina de lavado o un túnel estéril delante de la línea de llenado. Los viales se suministran limpios, estériles y listos para su uso en una configuración sellada del nido/caja. El usuario puede entonces llevar el nido/caja a su área de contención (un sistema RABS abierto/cerrado o un aislador), donde se puede abrir manual o automáticamente " Básicamente, todos los pasos del proceso se pueden realizar en el nido, la manipulación es suave y fiable, y no hay ningún contacto vidrio-vidrio. La producción de contención, despirogenización y lavado se realiza antes de la colocación en el nido, tras lo cual, el paquete se esteriliza mediante óxido de etileno gaseoso (ETO). El transporte de viales/cajas, el relleno, el ajuste del tapón, la liofilización y el cierre con tapas a presión se puede hacer con los viales en el nido. Para el control durante el proceso y el cierre, los viales se deben extraer del nido y reinsertarse para su posterior proceso.

También ha añadido: "Normalmente, cuando se trabaja en un proceso de liofilización, el usuario tiene que lavar y esterilizar los soportes o bandejas de viales. Y después del proceso, el paso de lavado/esterilización se tiene que repetir. Con los viales anidados, esto ya no es necesario ya que se trata de una tecnología de un solo uso, desechable, y no se requiere el paso de lavado posterior a la liofilización".

Otros puntos clave son

Flexibilidad: se puede usar equipo existente de llenado en nido, y hay disponible maquinaria para la dosificación optimizada de pequeños lotes

Calidad del producto: los viales se suministran limpios, estériles y listos para su llenado en un nido/caja; no hay contacto vidrio-vidrio durante el transporte, llenado y acabado; y el sistema ofrece mayores ventajas para productos muy potentes.

Coste de propiedad: Menor inversión necesaria y costes reducidos de funcionamiento, defectos reducidos al mínimo durante el llenado y reducción del espacio necesario de sala esterilizada.

Variedad de tamaños

Los nidos individuales se pueden enlazar juntos y hay una gran variedad de tamaños disponibles, desde 2/4R (100 viales) y 6/8/10/15R (48 viales ) a 20/25/30R (25 viales) en un formato de caja estándar del sector. Los viales se mantienen en su sitio en el nido por el cuello, en panales de gran rigidez, con tres clips a lo largo de la circunferencia del vial. De este modo, no pueden entrar en contacto con otros viales, lo que evita arañazos y roturas y, por lo tanto, reduce la tasa de rechazo. Los nidos también tienen paredes para la manipulación del liofilizador, recortes para los dedos que facilitan la extracción manual y una guía de alineación para un posicionamiento preciso. Además, ya que ha sido diseñado para equipos existentes de llenado de nidos y otros equipos nuevos de llenado más flexibles, el sistema es escalable desde la investigación y desarrollo (I+D) hasta la producción comercial. 

A prueba

"Hicimos pruebas con los viales anidados utilizando un sistema de carga de bandejas estándar y funcionaron perfectamente", señala Johannes, "con independencia de que los nidos estuvieran fijos entre sí o sin ninguna fijación. La descarga empleando un sistema estándar también se realizó sin problemas." Comentó que es muy probable que la interconexión juegue un papel importante en la manipulación manual; pero, en el caso de sistemas automatizados, los nidos se pueden utilizar como unidades individuales. "En el desarrollo y en el proceso de productos muy costosos en pequeños lotes, la conectividad también representa una ventaja, ya que facilita la carga y descarga manual", comentó y, a continuación, agregó: "Las ventajas clave aquí son procesos de carga y descarga simples y estables, además de un menor tiempo de inactividad derivado de las altas velocidades de carga/descarga."

La anidación/desanidación también se puede automatizar fácilmente, de forma que proporcione

  • una extracción fiable de viales (individualmente o en lotes)
  • una reinserción estable de viales después del pesado-comprobación/cierre.

Se están realizando investigaciones complementarias con los proveedores de maquinaria para desarrollar más el proceso de nidos. Los problemas de contención también se pueden evitar con el uso de viales anidados, ya que son adecuados para RABS abiertas y cerradas, aisladores y el sistema de carga y descarga automáticas ALUS™ de GEA.

Restricción de capacidad

En lo que respecta a la capacidad, Johannes dijo: "Hemos calculado el número de viales que se pueden procesar, con y sin anidación, utilizando un procedimiento de carga/descarga estándar sin soportes ni bandejas. Con un liofilizador de dimensiones para estante estándar, se registró una reducción de la capacidad de proceso de hasta el 40% usando viales anidados en comparación con viales no anidados (formato hexagonal)".

Comentando los resultados, Johannes dijo: "Podemos procesar 200-300 viales anidados por minuto para mejorar la eficiencia global (100 viales/nido significa 2-3 nidos/min), pero la pérdida del 40% de capacidad es significativa. Para aprovechar al máximo los viales anidados y para compensar esta pérdida, en el futuro será necesario abordar la cuestión en la fase de diseño y fabricar liofilizadores a medida".

Se presupone que los viales anidados, en principio, se utilizarán para procesar productos muy costosos. Es evidente que el aumento de la estabilidad inherente al sistema es una clara ventaja para compuestos de gran valor o muy potentes. Y, la garantía de que los viales no se caerán ni se dañarán es una consideración clave. Incluso una tasa de caída de viales no anidados del 0,02% cuando se trabaja en una instalación de alta contención o con una cantidad limitada de un producto tóxico, sería problemática y requeriría mucho tiempo para remediar los problemas.

Johannes añadió: "La tendencia actual sugiere que los viales anidados no se utilizarán para grandes volúmenes ni para procesar productos de bajo valor, sólo para pequeños lotes de productos de alto valor. Esto, sin embargo, no impide el uso de un sistema automático de carga y descarga: de hecho, cada vez más se emplean sistemas automáticos de carga y descarga para evitar la intervención de los operadores, reducir el riesgo de contaminación y proteger tanto el producto como al usuario, especialmente cuando hay en juego productos potentes.”

Pruebas de proceso

En una prueba comparativa de secado en una planta piloto, se procesó una solución de manitol al 3% en un liofilizador estándar. Se emplearon viales anidados y no anidados (formato hexagonal). La prueba demostró que la colocación de viales en nidos produjo un ciclo de secado un 10% más rápido. Podría concluirse que el plástico circundante no sufrió ningún efecto negativo de aislamiento y que la disposición de los viales de forma menos concentrada en el nido influyó positivamente en el tiempo total de secado.

La ampliación a un liofilizador a nivel de producción, una prueba similar se hizo con 3% de manitol. Una vez más, se obtuvo un resultado similar.

Además, también se examinó un taponamiento y el resultado fue casi idéntico para los dos conjuntos de viales. Lo que sí resultó reseñable, no obstante, fue que la fijación de los viales en el nido impidió que los tapones se pegaran a los estantes del liofilizador y que ningún vial no anidado se volcó durante el procedimiento.

Si miramos los valores de humedad residual, se observó que los resultados de los viales anidados fueron ligeramente mejores que los de los no anidados en los bordes de los contenedores. El espacio adicional entre los viales mejora el flujo de sublimación y reduce el nivel total de humedad residual. “En conjunto,” comenta Johannes, “aparte de la minúscula variación en los niveles de humedad residual, no hay absolutamente ninguna diferencia entre los resultados obtenidos por los viales anidados y no anidados en un proceso de liofilización a escala de producción. Los datos son completamente comparables.”

“En el mercado farmacéutico, sin embargo, es importante demostrar que los viales anidados pueden utilizarse con eficacia tanto en un liofilizador piloto como en uno a escala global, con un sistema automático de carga/descarga, sin riesgo, y que pueden obtenerse los mismos resultados que utilizando un formato regular hexagonal de viales (Figura 4). Y, por lo que sabemos, tampoco existe ninguna desventaja asociada con los viales anidados cuando se trata de distinguir productos finales liofilizados,” añadió.

En resumen, los viales adaptiQ® de SCHOTT permiten la liofilización anidada y ha quedado demostrado que se pueden emplear los nidos en los sistemas automáticos de carga y descarga existentes. Estos viales satisfacen las demandas del sector farmacéutico: que el nido esté fabricado con un material probado y que los fondos de los viales posibiliten el libre acceso, con el objetivo de permitir la liofilización de fórmulas sensibles sin tener que retirar los viales del nido. La configuración de nido y caja, como la utilizada en las jeringas precargadas, ofrece una densidad de envasado menor que permite ciclos de secado equivalentes o más rápidos.

El precio superior de los viales estériles listos para usar respecto a los viales convencionales se compensa de sobra en el nivel del coste total de propiedad (TCO). La inversión, el uso de energía y el consumo de suministros, todo puede reducirse eliminando máquinas de lavado, sistemas de agua para inyección (WFI) y túneles de esterilización. Y, a pesar de que el sector farmacéutico es un sector muy conservador, existen aplicaciones claras para esta tecnología, tanto en el nivel de I+D como en la escala de plena producción. Ya hay un sistema en funcionamiento, en la fase de puesta en marcha, en Asia. Compuesto de un liofilizador GEA con un sistema de empuje para descarga, se espera que alcance la plena producción en 2015.

Conclusión

Es improbable que los viales anidados sustituyan a los no anidados en los ciclos de producción de manipulación de viales y en la liofilización estándar. Sin embargo, este innovador desarrollo abre nuevas posibilidades para el futuro de la producción. La manipulación de viales anidados puede ponerse en marcha de forma sencilla en equipos de liofilización actuales y bien conocidos y, en consecuencia, tanto los nidos como la tecnología están listos para usar.”

Bibliografía

  • F. Merlie, “Higher Efficiency for Pharmaceutical Companies,” SCHOTT Solutions1, 43–45 (2014).
  • G. Deutschle, “Schott fills a Need to Improve Efficiency,” Man.Chem. (www.manufacturingchemist.com/technical/article_page/Schott_fills_a_need_to_improve_efficiency/97826).

Atrás