Si bien un procesamiento de recipiente único admite el uso de varias técnicas de secado, el principio de deshidratación básico se fundamenta en la aplicación de un vacío en el recipiente, lo que supone un descenso drástico de la temperatura de evaporación del líquido de granulación. Este documento compara la eficacia de dos técnicas adicionales: secado con microondas y arrastre con gas.

Mejorando la eficacia del secado

El procesamiento de recipiente único es una reconocida técnica de producción farmacéutica para granulación húmeda por alto cizallamiento y deshidratación, cuyo uso más frecuente es cuando se precisan niveles de confinamiento elevados para la producción de hormonas o de sustancias potentes para oncología. Si bien un procesamiento de recipiente único admite el uso de varias técnicas de secado, el principio de deshidratación básico se fundamenta en la aplicación de un vacío en el recipiente, lo que supone un descenso drástico de la temperatura de evaporación del líquido de granulación. Tradicionalmente, la fuente de calor son las paredes del secador calentado; el hecho de que el calor transferido esté directamente relacionado con el área de la superficie de las paredes y el volumen del producto, convierte a este método en el más eficaz para su empleo a pequeña escala. Para mejorar el proceso de deshidratación y reducir los tiempos, sobre todo en las operaciones a gran escala, pueden implementarse técnicas de secado adicionales.

Información complementaria

 Una búsqueda de información que compare las técnicas de secado para procesadores de recipiente único ha mostrado lo siguiente:

  • el arrastre con gas reduce el tiempo de secado inyectando un gas inerte en la masa del producto para mejorar la evaporación; la reducción del tiempo es de hasta un 50%1
  • se pueden conseguir tiempos de secado más cortos con un suministro eficiente y continuo de gas de arrastre2
  • el sistema de suministro continuo de gas de arrastre permite sustituir accesorios caros y que precisan mucho mantenimiento, como las opciones basculantes o la tecnología de microondas, sin ampliar los tiempos de secado.3

Estas afirmaciones se comprobaron mediante un estudio, de manera especial la que indica que el arrastre con gas puede sustituir la tecnología de microondas sin prolongar los tiempos de secado.

Principios de la técnica de secado

Secado al vacío: Todas las técnicas de secado que utilizan un procesador de recipiente único se basan en el secado al vacío.4 La premisa básica es que el punto de ebullición de un líquido se reduce cuando la presión es más baja (por ejemplo, el punto de ebullición del agua a 40 mbar es de 28 °C); esto se traduce en temperaturas de secado más bajas y, en consecuencia, en una cantidad de energía menor para calentar el producto. La energía necesaria para la evaporación se suministra por conducción a través de un dispositivo de recipiente único, caliente y provisto de una funda y una tapa. El área de la superficie de contacto con respecto al volumen del producto es, por tanto, de gran importancia en el proceso de secado al vacío, como es también la relación que limita su empleo en unidades de producción a escala: cuanto mayor sea el recipiente del proceso, menos favorable será la relación entre superficie y volumen y mayor será el tiempo de secado (Figuras 1a y 1b).

Arrastre con gas: Este método mejora el secado al vacío inyectando una pequeña cantidad de gas a través de la masa del producto durante la fase de secado. Hay varias teorías que explican su funcionamiento:

  • aumentando la caída parcial de presión en el lecho de polvo del recipiente, con lo que se aumenta la evaporación
  • mejorando el flujo de aire caliente entre la pared y el producto
  • absorbiendo la humedad
  • mejorando el transporte de vapor hacia el sistema de vacío.

No obstante, hay algunas limitaciones:

  • por lo general, el gas no está caliente, de forma que la pared calentada sigue siendo la única fuente de energía para el secado
  • la presión en el recipiente puede ser más alta, comparada con la del secado al vacío "puro", debido a la adición del gas que puede desviar el efecto de la velocidad de evaporación mejorada.

Por lo tanto, aunque el arrastre con gas debería producir niveles de humedad finales más bajos en comparación con el secado al vacío, su efecto en el tiempo de secado depende en gran medida de los ajustes del proceso. Además y puesto que la energía de secado sigue procediendo únicamente de la funda calentada del recipiente, es decir, continúa dependiendo de la superficie de contacto disponible y de la temperatura máxima posible que alcance la pared, el problema de la producción a escala todavía no se ha resuelto. Sin olvidar que los tiempos de secado serán mayores para los equipos de producción a gran escala. En consecuencia, esta tecnología será más beneficiosa para instalaciones de menor escala, y menos para las de producción a gran escala.

Secado con microondas: El secado con microondas se basa en la incorporación de energía adicional, absorbida preferentemente por los disolventes presentes en el proceso para mejorar la evaporación. Las microondas son una forma de energía electromagnética (300 Mhz – 300 GHz), generada por magnetrones sometidos a la fuerza combinada de campos perpendiculares eléctricos y magnéticos. La frecuencia más utilizada en la industria farmacéutica suele ser 2450 MHz, debido a las ventajas que ofrece cuando se emplea junto con un sistema de vacío.5

El calor con microondas es un método de calentamiento directo. En el campo eléctrico de alternancia rápida generado por las microondas, los materiales polares se orientan y reorientan por sí mismos en función de las direcciones del campo. Los cambios rápidos que se producen en el campo, a 2450 MHz la orientación del campo cambia 2450 millones de veces por segundo, provoca la reorientación rápida de las moléculas, generando fricción y calor. Cundo se exponen a la acción de las microondas, los distintos materiales tienen propiedades diferentes, dependiendo de la cantidad de energía absorbida que se caracteriza por el factor de pérdida.

Dadas las características de los materiales utilizados normalmente en la producción farmacéutica, la energía de microondas resulta muy adecuada para el secado de formulaciones farmacéuticas. Los líquidos empleados mas frecuencia en la granulación húmeda (agua y alcohol) presentan un factor de pérdida mucho mayor que los ingredientes de granulación húmeda estándar (por ejemplo, lactosa, almidón de maíz), y causan una absorción de energía de microondas más alta, así como el calentamiento preferencial de los mismos.

Figura 1a: Relación entre la superficie de contacto y el volumen del recipiente (línea de base = 75 L de tamaño).

Figura 1b: Escalado de tiempos de deshidratación para secado al vacío y con microondas.

Escalado de procesos de deshidratación

Comparación teórica de la eficacia

Para comparar teóricamente el secado con microondas y con arrastre de gas, se ha calculado la cantidad adicional de agua (además de la cantidad de agua que extrae el propio secado al vacío) que será necesario extraer mediante la energía del gas o de las microondas, tomando como base las propiedades físicas de la humedad que absorbe el aire seco y la energía que proporcionan las microondas.

Como punto de partida, se han utilizado las especificaciones de un procesador de recipiente único de 75 L (escala piloto) para comparar la cantidad de agua que se puede absorber/evaporar con cada una de las dos técnicas de secado diferentes.

Para poder comparar ambos métodos se han tenido en cuenta algunos supuestos iniciales en relación con el cálculo teórico:

  •  se supone que la energía suministrada por la funda caliente (conductividad térmica a través de la pared del recipiente) es idéntica para los dos sistemas de secado; si bien una de las teorías establece que el arrastre con gas mejora esta transferencia de energía, en este cálculo teórico se ha desestimado ese factor
  • el gas de arrastre está completamente seco cuando se introduce en el recipiente y saturado al 100% con la humedad después de atravesar el producto
  • toda la energía de las microondas se aplica para evaporar el disolvente utilizado
  •  el disolvente de granulación utilizado es agua.

En relación con estos supuestos, es preciso destacar que, en realidad, no toda la energía de las microondas se va a utilizar en la evaporación, ni el gas de arrastre está saturado al 100% cuando sale de la máquina: por lo tanto, cabe esperar que la tasa de evaporación sea más baja que el resultado calculado.

Cálculos para arrastre con gas

En una máquina de 75 L, el flujo de gas utilizado depende del fabricante del equipo. No obstante y según nuestros datos, el flujo máximo oscila entre 35 y 100 L/min.5 Los cálculos se basaron en el uso de aire seco purificado a temperatura ambiente (20 °C). A esta temperatura, el contenido de agua máximo del aire es 17,3 g/m3.

Suponiendo que el aire está completamente seco cuando penetra en el producto (0% de HR) y totalmente saturado cuando sale de la máquina, la cantidad de agua máxima que debe extraerse es de 0,9169 g/min y de 1,73 g/min con flujos de aire de 35 L y 100 L por minuto, respectivamente.

Es bien conocido que cuando el aire está caliente aumenta su capacidad de retener la humedad. Por ejemplo, el aire a 60 °C puede contener un máximo de 130 g/m3 de agua. Sin embargo, el hecho de suministrar aire caliente al proceso no debería resultar en una extracción adicional de agua de 4,55 g/min con un flujo de aire de 35 L/min, ni de 13 g/min con un flujo de aire de 100 L/min. Esto se debe a que el aire ajusta su temperatura a la del producto cuando entra en contacto con éste. Por ejemplo, si el secado se realiza a 40 mbar, la temperatura del producto debería ser de 28 °C, lo que significa que el aire estará también a 28 °C con lo que la capacidad de absorción de humedad se vería limitada a unos 30 g/m3 (o 1,05 g/min y 3 g/min, respectivamente).

Cuando el aire caliente se enfría a la temperatura del producto, proporciona energía para la evaporación, pero dado que no influye en la capacidad de absorción del aire, no se ha tenido en cuenta para el cálculo. Esto podría explicar la causa de que, en el arrastre con gas, el aire apenas se caliente (igual que ocurre con el aumento de la complejidad y el coste de la instalación).

Cálculos para microondas

Un procesador de recipiente único de 75 L contiene un magnetrón de 3 kW. La salida real de las microondas está limitada a 2,4 kW, que corresponde a un suministro de energía de 2,4 kJ/segundo. Si la presión en el recipiente es de 40 mbar (cuando se trabaja con microondas la presión del recipiente debe estar entre 30 y 100 mbar), el calor latente de evaporación del agua es de 2433 kJ/kg. Con una salida de microondas de 2,4 kW, se suministra al producto una energía de 144 kJ por minuto, cantidad suficiente para proporcionar la energía necesaria para evaporar 59,19 gr de agua.

Comparación

Comparando la cantidad de agua extra por minuto que se puede extraer/evaporar con cada técnica de secado, resulta evidente que la tecnología de microondas es capaz de eliminar del proceso una cantidad de agua significativamente mayor por unidad de tiempo que la de arrastre con gas: 0,9169 g/min por arrastre con gas, frente a 59,19 g/min por microondas (Tabla II). Incluso aunque el aire utilizado para arrastre con gas se caliente a 60 °C y se utilice el flujo máximo 100 L/min, la capacidad de absorción de agua se mantiene significativamente por debajo que la que ofrece la tecnología de microondas (12,74 g/min comparada con 59,19 g/min).

Comparación del experimento

Para confirmar los cálculos teóricos, se llevó a cabo un ensayo a pequeña escala utilizando un UltimaPro™ 25 (un procesador de recipiente único de 25 L de capacidad, GEA Pharma Systems, Bélgica). Para evitar cualquier efecto de tamaño de partículas o de porosidad durante los tiempos de secado, el ensayo se realizó utilizando polvo de lactosa (Lactochem Fine Powder, Domo) humedecido con agua sin granulación.

El monohidrato de lactosa (8 kg) se cargó manualmente en la máquina. Se pulverizó agua purificada (1 kg) sobre la lactosa utilizando un recipiente de presión a 2 bar y una boquilla de rociado de abertura plana (LX2, Delavan) mientras el impulsor giraba a 200 rpm para obtener una mezcla homogénea de agua y lactosa, sin formar gránulos. Una vez añadida el agua, la mezcla continuó durante 1 minuto antes de comenzar la fase de secado.

Se tomaron muestras de la materia prima, tras la adición del líquido y durante la fase de secado, para determinar el contenido de humedad del producto (utilizando un Mettler Toledo halógeno con equilibrio de humedad al 100°C, hasta estabilizar [programa 2]). El punto final de secado se seleccionó en el 2% de pérdida. Los parámetros utilizados durante la fase de secado se resumen en la Tabla III. Para estos ensayos, el calentamiento de la funda se mantuvo al mínimo para poder demostrar las distintas capacidades de extracción del agua de las dos tecnologías de deshidratación. Los resultados, como se resumen en la Tabla IV y en Figura 2, confirman los cálculos teóricos y muestran que las microondas tienen mucha más capacidad de eliminación de agua que los sistemas de arrastre con gas. Utilizando los ajustes de la Tabla III, las microondas fueron capaces de eliminar el agua (aproximadamente 1 kg) en 40 minutos, mientras que el arrastre con gas necesitó más de 3 horas para eliminar la misma cantidad.

En cuanto a los resultados de este estudio, se debe observar que en un entorno de proceso real, la funda del recipiente estaría caliente, proporcionando una energía que haría aumentar la evaporación. Por lo tanto, los tiempos de secado reales serían más breves que los utilizados en el experimento descrito en este documento (para ambos tipos de secado, arrastre con gas y microondas). En un proceso de deshidratación al vacío asistido con gas, la energía suministrada a través de la funda del recipiente es la fuente de energía más importante para la evaporación de agua, aunque su importancia es menor en el caso de la deshidratación con microondas, ya que la energía necesaria para la evaporación procede de las microondas. Esta consideración es especialmente importante cuando se trata de ampliar el escalado del proceso de deshidratación.

Con el secado con microondas, la potencia del magnetrón se corresponde con el tamaño de la máquina, lo que genera un suministro de energía constante por kg de producto, independientemente de la escala de producción. Esto se traduce en tiempos de secado (casi) idénticos para aplicaciones tanto a pequeña como a gran escala (la energía de la funda calentada puede tener algún efecto sobre el tiempo de secado, pero es inapreciable). En los procesos de secado al vacío asistidos con gas, el efecto de la fuente de energía procedente de la funda calentada sobre el tiempo de secado es mucho mayor y, por lo tanto, afecta igualmente a la escala. Así, aunque el flujo del gas de arrastre aumente linealmente en relación al tamaño de la máquina (de igual modo que su capacidad para extraer la humedad), los tiempos de secado no permanecerán constantes cuando sea necesario pasar de una escala pequeña a otra grande, sino que serán mucho mayores en este último caso, debido al cambio en la relación entre área de superficie y volumen que se producirá cuando se amplíen las dimensiones de la máquina, de forma similar a lo que ocurre con el secado al vacío (consulte también la Figura 1b).

Referencias

1. www.ima-pharma.com/Product/EN/Products-F575/Solid_Dose_Processing_%2f_Manufacturing-S591/Granulation-T601/High_shear_mixer_granulators-Q603/High_shear_granulator_and_single_pot_processor___Roto_Cube-M3.html.

2. www.boschpackaging.com/en/pa/products/industries/pd/product-detail/htg-hbg-singlepot-13394.php?ind=1675&mt=15299.

3. Folleto del producto: Sistemas de granulador mezclador por alto cizallamiento. Mixing, Granulating, Drying; Huttlin GmbH, A Bosch Packaging Technology Company.

4. H. Stahl and G. Van Vaerenbergh, “Single-Pot Processing,” in D.M. Parikh, Ed., Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology Second Edition, Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Vol. 154 (Taylor and Francis,London, UK) pp 311-331.

5. www.engineeringtoolbox.com/air-psychrometrics-properties-t_8.html.

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