La necesidad de manipulación y procesado con contención de productos farmacéuticos surgió con ímpetu hace unos 15 años, en base a un nuevo enfoque sobre salud y seguridad y por el desarrollo de ingrediente farmacéuticos activos muy potentes (HPAPI).

Consideraciones generales

 

La respuesta de los proveedores de equipos farmacéuticos ha llevado a importantes mejoras en los niveles de contención que se pueden alcanzar, tanto con equipos de manipulación de sólidos establecidos como con nuevas técnicas innovadoras. La elección de equipos adecuados, sin embargo, requiere que se comprendan en profundidad determinados aspectos de la contención: primero, el equipo debe funcionar en el nivel requerido; segundo, desde el punto de vista económico, debemos evitar inversiones caras e innecesarias.

El siguiente artículo describe aspectos como los límites de exposición específicos de producto, los valores de exposición asociados a equipos, y la correlación entre ambos conceptos. Cuando estos aspectos se combinan de manera correcta puede debatirse una solución de contención realizada a medida. 

¿Qué es la contención y por qué la necesitamos? Básicamente, la contención es la separación mediante una barrera entre un producto y el personal o entorno en que se fabrica. La contención se necesita para evitar que se transfiera cualquier impacto negativo (contaminación) de un área a otra.

La protección personal es una cuestión clave. No se puede poner en juego la salud humana; la primera obligación del empleador es evitar que sus empleados se expongan a sustancias peligrosas. En realidad, esta exposición no puede evitarse al 100% por medio de equipos. Por lo tanto, el empleador debe garantizar —con el uso de un equipamiento adecuado— que el nivel de exposición real de los equipos sea menor que el límite de exposición propio del producto.

Consideraciones relacionadas con el producto

El valor que se utiliza con más frecuencia en la industria farmacéutica para definir un límite específico de producto al que puede exponerse un operario es el Límite de Exposición Ocupacional (OEL). Existe un grupo de trabajo de la industria farmacéutica que calcula cada OEL en cuanto se define y categoriza un nuevo producto. 

La base para calcular el OEL es el Nivel de Efectos No Observables (NOEL). Este valor se determina probando el nuevo ingrediente farmacéutico activo (API) en personas. La dosis diaria en mg del ingrediente activo/(kg de peso corporal x día) se incrementa diariamente hasta que el primer individuo muestra una reacción (efecto guía). Después este NOEL se multiplica por el peso corporal promedio del ser humano para calcular la cantidad de exposición aceptable para un operario. Si consideramos que el operario absorberá el producto a través de la respiración, el valor previamente calculado se divide entre el volumen respiratorio diario de dicha persona. Hay una serie de factores de seguridad adicionales (SFx) que respaldan la reacción inicial y la diferencia entre las personas y los animales de laboratorio.

[1] OEL = NOEL x Peso corporal/(V x SF1 x SF2)

Este OEL ofrece ahora un valor de la cantidad de partículas áreas del producto en el entorno laboral a que puede exponerse diariamente un operario, durante toda su vida, sin que exista un riesgo para su salud.

Consideraciones relacionadas con los equipos

Los niveles de exposición reales de los equipos no se pueden calcular, aunque sí determinarse por medición. Esto se consigue con métodos de muestreo del aire especiales; después, la cantidad de partículas aéreas que se ha recogido se determina por análisis. Esta cantidad se divide entre el volumen de aire que pasa a través del muestreador de aire, dando un valor en µg/m3. Este valor solo representa un nivel de exposición promedio durante el tiempo de muestreo; una media ponderada por tiempo (TWA). Por lo general, la industria farmacéutica trabaja con dos TWA distintas: la media ponderada a corto plazo (STTWA), que se basa en un tiempo de muestreo de 15 minutos, y la media ponderada a largo plazo (LTTWA), basada en un muestreo de 8 horas.

Hasta hace poco no existía una directriz sobre cómo tomar estas mediciones. Para determinados equipos de contención, se determinaba y publicaba una gran cantidad de datos sobre exposición. Estos datos no se podían comparar y tampoco eran adecuados para instalaciones farmacéuticas reales.

Ahora existe una guía que impulsó GEA y que creó un grupo de expertos internacional publicada por ISPE, la cual recibe el nombre de Medición Estandarizada de Concentración de Partículas Aéreas en Equipos (SMEPAC). Esta guía define los procesos y parámetros de prueba requeridos e intenta aproximarse a las condiciones de operación reales. Los datos obtenidos en las pruebas basadas en SMEPAC ofrecen la media ponderada a corto plazo (STTWA) para un material activo 100% puro.

Interpretación de valores OEL y TWA

En resumen, ahora exigimos que el empleador garantice con el equipamiento adecuado que el nivel de exposición real de sus equipos sea inferior al límite de exposición específico del producto. Debe indicarse que la media ponderada a largo plazo (LTTWA) derivada de los equipos es menor que el límite de exposición ocupacional (OEL). 

[2] LTTWA < OEL

Sin embargo, esto no significa que los datos obtenidos durante las pruebas basadas en SMEPAC tengan que ser inferiores al OEL. Como se mencionó antes, los datos de exposición de los equipos basados en SMEPAC proporcionan el STTWA para un API puro. En determinadas aplicaciones, como la carga y descarga, la exposición asociada a los equipos solo se produce durante el proceso de enganche, transferencia y desacoplamiento, lo cual se considera que tarda menos de 15 minutos.

Los datos de SMEPAC indican la exposición exacta para esos 15 minutos (durante los cuales se produce un ciclo completo). Así, para calcular una media ponderada a largo plazo (LTTWA) en base a una media ponderada a corto plazo (STTWA) conocida para un equipo, basta con dividir la STTWA entre 32 (8 h = 32 x 15 minutos) y multiplicar el resultado por el número de ciclos.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x número de ciclos

Por otra parte, cada vez más compañías farmacéuticas también toman en cuenta el factor de dilución del producto manipulado. Como los datos de exposición de equipos ofrecidos por SMEPAC se basan en una prueba con un API puro, el material diluido solo liberará una cantidad de material que guardará relación con el factor de dilución (asumiendo que el ingrediente activo se libera en la misma proporción). Esto lleva a que la LTTWA real para un material diluido se calcule como sigue:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x número de ciclos x factor de dilución

Esta LTTWA calculada será menor o igual que el OEL específico del producto.

Evaluación de equipos

Tecnología Hicoflex
Tecnología Hicoflex®

Si se ha definido el proceso de fabricación de un determinado producto y se ha seleccionado su equipo de contención, puede emplearse la fórmula [4]. Si asumimos que OEL = LTTWA, podemos sustituir la LTTWA por el OEL conocido y calcular la STTWA requerida como sigue:

[4] STTWA solicitada = (OEL x 32)/(número de ciclos x factor de dilución)

Por ejemplo, tenemos un operario que trabaja un turno completo con una estación de descarga. El producto es etinilestradiol, que tiene un OEL de 0,035 µg/m3, y existen ocho ciclos (completos) por turno. En esta etapa del proceso, el material se ha diluido a una concentración activa del 5%. La STTWA requerida para una conexión de apertura y cierre de este paso del proceso es 

STTWA solic. = OEL x 32/número de ciclos x factor de dilución

STTWA solic. = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

STTWA solic. = 2,8 µg/m3

Para una STTWA derivada de SMEPAC de 2,8 µg/m3, GEA recomendaría la válvula BUCK® MC para esta aplicación (preferiblemente con una campana de extracción adicional) o el uso de tecnología desechable Hicoflex®.

Resumen

IBC Post Hoist web

Por comparación con instalaciones recientemente implantadas, nuestros conocimientos actuales sobre contención, como se menciona previamente, nos permite ofrecer soluciones a medida para la industria farmacéutica que incorporan el uso de interfaces de contención con distintos niveles de exposición en distintos puntos de una línea de proceso. En las primeras etapas de la formulación, cuando se procesan ingredientes 100% puros, se necesitarán equipos de alto rendimiento más caros; durante los pasos finales del proceso (como la carga de una prensa para comprimidos), puede ser apropiada una solución de válvulas de menor especificación.

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