عندما قامت GEA بإمداد أحد عملائها في الهند بخط تصنيع كامل لأدوية الأورام، فهي لم تضمن فقط صحة وسلامة عمال التشغيل - مع الامتثال للمعايير المعترف بها دوليًا - بل زادت الشركة أيضًا من إنتاجيتها، وخفضت عدد الدورات الإنتاجية، وطبقت حلًا نهائيًا لمشكلة الاحتواء.

إنتاج الجرعات الصلبة المتضمنة


تزداد أهمية مشكلات الاحتواء كأحد جوانب إنتاج الجرعات الصلبة. أصبحت المحتويات الصيدلانية النشطة (APIs) فعالة أكثر من أي وقت مضى، وتم تصنيف أكثر من 50٪ من جميع المنتجات الكيميائية الجديدة (NCEs) على أنها قوية المفعول؛ في الوقت نفسه، يزداد تسليط الضوء على التزاماتها الصحية والوقائية تجاه عمال التشغيل في جميع أنحاء العالم. كما أن الدخول في متاهة مدى توافر المكونات المادية اللازمة للحواسيب، مع التنوع الكبير في حلول الاحتواء، يؤدي إلى تزايد الصعوبة في اختيار أكثر المعدات ملائمة للمهمة المحددة.

كانت هذه هي المعضلة التي تواجه Zydus Cadila، الجهة المصنّعة العالمية المبتكرة للمنتجات الصيدلانية في أحمد أباد، الهند؛ وتهدف هذه الشركة إلى تحسين عمليات إنتاج الجرعات الفموية الصلبة كأحد الأشكال الدوائية القوية للغاية. وتسير الشركة على خطى GEA بالتخطيط لاستخدام معدات الاحتواء العالي. منذ أكثر من 25 عامًا، بعد أن قامت شركة GEA بإدخال معالجات الحاوية الواحدة في صناعة المنتجات الصيدلانية، أصبحت رائدة في هذا المجال ولديها سجل حافل في تحقيق تكامل النظم لمعالجات الحاوية الواحدة ومشروعات الاحتواء العالي للأورام وتطبيقات الهرمونات.

لدى GEA تاريخ طويل من الدراية الفنية والخبرة المتعمقة التي لا مثيل لها في مجال الاحتواء، ولا يقتصر الأمر على ذلك، بل قامت أيضًا ببناء العديد من المنشآت المماثلة لإنتاج كميات قليلة في دول أوروبا؛ كان هذا عاملًا مؤثرًا رئيسيًا لإقناع Zydus Cadila بأن معالجات الحاوية الواحدة UltimaPro ستوفر الحل المثالي، وتمكن الشركة من الربط الرقابي للتعرض المهني (OEB) للعقاقير والتعامل الآمن معها دون المخاطرة بصحة وسلامة عمال التشغيل.

الاعتبارات الرئيسية

يجب تلبية العديد من المتطلبات التكنولوجية الرئيسية: كانت Zydus Cadila بحاجة إلى وحدات معالجة قادرة على معالجة الأدوية قوية المفعول دون تعريض مشغليها لأي مخاطر تتعلق بالصحة أو السلامة. في عالم مثالي، لن يتعرض المشغلون لجزيء واحد من مادة ضارّة. في الواقع، هذا ببساطة غير ممكن. هناك ثلاثة عوامل رئيسية تحدد مقدار الاحتواء المطلوب، وهكذا تحدد أي طريقة هي الأنسب للاحتواء - هي: طبيعة وقوة API؛ ونوع العملية التي يتعين القيام بها؛ وبيئة عمل المشغلين.

قد يقوم موردو المعدات غير المتخصصين بتقديم مطالبات زائفة عن معدات الاحتواء الخاصة بهم أو تقديم أرقام تستند إلى شروط اختبار غير محددة بدقة. ولما أثبتت GEA تفوقها كمقدم للحلول بدلًا من كونها مجرد مورد للمعدات، بعد أن اخترعت تقنية صمامات الفصل (GEA BUCK® Valve) ، قامت الشركة بتشكيل مجموعة عمل من الخبراء تابعة للجمعية الدولية للهندسة الدوائية ISPE (تضم شركات الأدوية والشركات الهندسية وموردي معدات الاحتواء) الذين وضعوا مبدأ توجيهي لإجراء فحص مقبول يتم فيه تحديد جميع المعامِلات التي تمت مناقشتها سابقًا. 1 يستخدم إجراء الفحص المقبول مادة لاكتوز محددة الفئة، ويضع المعدات في بيئة معينة (الرطوبة ودرجة الحرارة وعدد تغييرات الهواء) مع وجود عدد من مرشِّحات جمع العينات في المواضع الدقيقة. ويتضمن هذا الفحص القيام بالمهمة المقصودة وجمع عينات الهواء لمدة 15 دقيقة. تحليل المرشحات ينتج عنه كمية اللاكتوز في كمية مُقاسة من الهواء، وهو أداء احتواء المعدات.

أما في Zydus Cadila، كان يجب أن يتم الاحتواء الفعال لجميع عمليات نقل المنتجات إلى بيئة الإنتاج، لتجنب تلوث المنتج أو الجو المحيط به. وكان يتطلب في نهاية العملية - وأثناء تغيير المنتج - دورة التنظيف المكاني (CIP) والتي يتم مراجعتها بالكامل لتجنب أي تفاعل مع نواتج العملية. وكان يجب أن تتوافق العملية برمتها مع شروط ممارسات التصنيع الجيدة الحالية (cGMP)، وليس من المستغرب أن يتم تجنب أي خسارة في الإنتاجية (المكلفة) للمنتج. توضح النقاط التالية المعايير الهامة التي تمت دراستها في إجراءات اختيار الموردين:

1. المنتج

وما يميز فعالية المادة عمومًا هو حد التعرض المهني (OEL) أو الاستهلاك اليومي المقبول (ADI). يبين ADI الكمية المطلقة من مادة دوائية معينة يمكن أن يمتصها جسم عامل التشغيل دون تأثير سلبي على صحته. وبالمثل، فإن OEL يبين الحد الأقصى لتركيز المادة الدوائية التي يمكن تحملها في هواء غرفة الإنتاج. تُذكر قيم المواد المحددة في المسارد العلمية (على سبيل المثال، يكون الباراسيتامول 10 مجم/م 3 وإثينيل إستراديول 35 نانوغرام/م 3)، على الرغم من أن هذه القيم تعتمد على افتراضات معينة، ويمكن أن تتغير خلال دورة حياة المادة .2,3وإذا لم يمكن الحصول على OEL للمادة من المطبوعات الأدبية، يمكن تحديد القيمة رياضيًا.4

إضافة إلى ذلك، يمكن تصنيف فاعلية العقاقير من 1 (الأقل فعالية) إلى 5 (الأكثر فاعلية). وهذا يسمح بتصنيف معدات الإنتاج على أنها مناسبة لإنتاج مركب من الفئة X، ويوضح لعمال التشغيل قوة المادة. ومع هذا، فعند مناقشة نظام التصنيف "البسيط" هذا، يجب مراعاة حقيقتين هامتين: أنه ليس عالميًا حيث أن لكل شركة تقريبًا نظام تصنيف خاص بها؛ أما عوامل مثل التخفيف بالسواغات وعدد الدورات/ العمليات لكل نوبة - نادرًا ما تؤخذ في الاعتبار.

2. مخاطر الاحتواء

خلال معظم عملية التصنيع، تظل مكونات API داخل ماكينات أو حاويات محكمة الإغلاق. ويكمن الخطر الرئيسي لخسائر المواد كلما كانت هناك حاجة إلى الربط أو الفصل بين تلك القطع من المعدات، وعندما يلزم أخذ عينة، وأخيرًا وليس آخرًا، عندما يلزم تنظيف الماكينات بعد انتهاء حملة التصنيع. حتى في أكثر المرافق المتعددة النواتج تطورًا، يحدث التلوث المتبادل. ويبقى السؤال الحاسم وهو إلى أي مدى يمكن قبول التلوث المتبادل، وكيف يمكن إبقاؤه دون المستوى المقبول.

3. انتقال التلوث

إن حدود التلوث المقبولة تمليها فاعلية المنتجات. وبحسب التعريف، في الجرعة اليومية القصوى للمنتج الثاني، ينبغي العثور على 1/1000 محتوى نشط فقط من الجرعة اليومية الدنيا للمنتج الأول. نشرت وكالة الأدوية الأوروبية (EMA) مؤخرًا مبادئ توجيهية جديدة بشأن فرض حدود التعرض الصحية، وذلك لاستخدامها في تحديد المخاطر في تصنيع المنتجات الطبية المختلفة في المرافق المشتركة.5 ومن بين الطرق الشائعة لتقليل مستوى التلوث المتبادل في المرافق متعددة النواتج: غرف إنتاج منفصلة، وأقفال الهواء، وسلاسل الضغط التعاقبية. هذه الطرق تكون مناسبة تمامًا للمنتجات الأقل أهمية؛ ولكن عندما يتم التعامل مع مواد عالية الفعالية، فإن الاحتواء الصارم هو الطريقة الوحيدة لحماية صحة عامل التشغيل وسلامة المنتجات الأخرى.

المكونات الرئيسية

تقنية احتواء المنتجات الصيدلانية
الاحتواء العالي للمنتجات الصيدلانية

من الأهمية بمكان اختيار نظام مناولة المواد لمكونات API القوية؛ فإنه أساسًا يحدد أداء الاحتواء في عملية التركيب بأكملها ويقودنا إلى خيارين: الفولاذ المقاوم للصدأ أو الأنظمة وحيدة الاستخدام. حاويات السوائب متوسطة الحجم (IBCs) ذات صمامات الفراشة الخاصة بالفصل هي أنظمة مناولة المواد الأكثر استخدامًا للتعامل مع مكونات API القوية.6يتم تحميل المواد المطلوبة للدفعة تحت حجرة جريان انسيابي، على سبيل المثال، إلى حاوية السوائب متوسطة الحجم في منطقة التوزيع. يتم نقل حاوية المواد السائبة متوسطة الحجم إلى منطقة التحبيب حيث يتم إرسائها باستخدام توصيل صمامات الفراشة الخاصة بالفصل إلى ما يُسمى محطة الصرف. يتم تحميل المادة الخام، بمجرد طحنها لتحطيم أي كتل، إما عن طريق الجاذبية أو عن طريق ناقل التفريغ الهوائي في وحدة التحبيب.

توجد خيارات مختلفة لعمليات التحبيب. وباستخدام مكونات API القوية، فإن نسبة صغيرة فقط من التكوين تكون "نشطة". إن مثل هذه الوصفات لن تكون مناسبة للطرق الجافة مثل ضغط الأسطوانة؛ حيث يصعب الاحتواء، وتوجد في الغالب مشكلات في تحقيق توزيع متساوٍ لمكونات API. ويفضل استخدام طرق التحبيب الرطب. وفي عملية ما بعد التحبيب، يتم إضافة مرحلة خارجية/الطلاء - عن طريق تفريغ الحبيبات الجافة المطحونة إلى IBC، وإضافة المرحلة الخارجية، وتعطيل IBC في خلاط الحاوية لتحقيق التجانس، ومن ثم تغذية كبس الأقراص. عند التعامل مع مواد عالية الفعالية، من المحتمل أن يكون ضغط الأقراص هو المرحلة الأكثر تحديًا في عملية التصنيع للأسباب التالية:

  • التصميم الميكانيكي المعقد وبناء الجزء الداخلي لمكبس الأقراص.
  • التدفق المستمر للمواد داخل وخارج مكبس الأقراص.
  • الحاجة إلى تنظيف نظام معقد للغاية أثناء تغيير المنتج (ويشمل معدات المراحل الأولية والنهائية للإنتاج)
  • الواجهات المتعددة بين مكابس الأقراص والبيئة المحيطة (مدخل الهواء، مخرج الأقراص، مدخل الحبيبات المطحونة، استخراج الغبار)، كل منها يتطلب توصيلًا مستقلًا.
  • الحاجة إلى أخذ عينات متكررة من الأقراص، إما يدويًا أو أوتوماتيكيًا.

لضغط المواد الفعالة، توفر لك وحدة مكابس MODUL™‎ من GEA، مع وحدة ضغط قابلة للتبديل (ECM)، حلًا منقطع النظير. وحدة الضغط القابلة للتبديل (ECM) هي صندوق مغلق تماما يحتوي على جميع الأجزاء المتفاعلة مع النواتج، ويسهل إزالته وتنظيفه. ويمكن بناؤها باستخدام أحد هذه الخيارات: الاحتواء العادي أو الإحكام ضد الغبار (C) أو الاحتواء العالي (HC)، يكون الاختيار حسب متطلبات المنتج والتصنيع. وخلال عملية الإنتاج، يمكن إزالة وحدة ضغط قابلة للتبديل (ECM) وتنظيفها خارج الخط أثناء استخدام وحدة (ECM) ثانية، وهو ما يقلل بشكل كبير من زمن تبديل الماكينة.

مع الأخذ في الاعتبار جميع هذه العوامل، وبعد إمعان النظر، أوصت GEA باستخدام معالجات الحاوية الواحدة في هيكل يلبى جميع المتطلبات الرئيسية: لمختبر التطوير، UltimaPro ™ 10 (وعاء معالجة 10 لتر) مجهز بتقنية Hicoflex® للاحتواء وللإنتاج، UltimaPro ™ 75 (وعاء معالجة 75 لتر) مجهز بتقنية Hicoflex® وصمامات MC. تم تجهيز معالجات الحاوية الواحدة بكافة تقنيات التجفيف المتاحة، بما في ذلك الميكروويف، لضمان معالجة مرنة وإنتاجية أعلى ومدة دورات أقصر.

جهاز المعالجة في حاوية واحدة: المرونة والإنتاجية

يجمع جهاز المعالجة في حاوية واحدة بين مزايا المعالجة التي تقدمها وحدة التحبيب عالية القص مع استخدام أقل مساحة سطح إضافة إلى منشأة مدمجة للتنظيف المكاني لتقديم تغيير فائق السرعة. تقنيات التجفيف المتاحة لمعالج الحاوية الواحدة هي: التجفيف بالتفريغ الهوائي، والتجفيف بالتفريغ بمساعدة الغاز (Transflo™‎)، والتجفيف بالميكروويف، والوعاء المتأرجح. من خلال تزويد الماكينات بكل هذه التقنيات، يمكن اختيار أفضل معايير التجفيف لضمان إنتاجية عالية ومدة دورات قصيرة. استخدام الميكروويف، على سبيل المثال، يقلل بشكل كبير من وقت التجفيف ويسمح بالتحكم في درجة حرارة الوعاء لمنع التصاق النواتج بجدار الوعاء. يضمن مفهوم معالج الحاوية الواحدة المعالجة المتضمنة، عن طريق تجنب عمليات نقل المنتجات والسماح بعمليات وحدات الخلط والتحبيب والتجفيف في ماكينة واحدة.

لرصد وتحليل العملية بطريقة المعالجة المتضمنة، تتوفر عدة خيارات: الأول هو تركيب صمام أخذ العينات في غرفة المعالجة، وتهيئته لمستويات احتواء مختلفة؛ هذا يغني عن الحاجة إلى إيقاف الماكينة أو فتح الوعاء أو فتح منفذ في الغطاء. وتعتبر حاوية العينة متضمنة بالكامل بحيث تتيح نقل العينة إلى مختبر مراقبة الجودة دون التعرض للبيئة المحيطة. بالنسبة للمعدات الأصغر، يمكن استخدام نظام Hicoflex® لأخذ العينات. خيار آخر هو توفير منافذ PAT لاستخدام التحليلات داخل الخط؛ وهذا يسمح بمراقبة العمليات في الوقت الفعلي، مما يتيح إمكانية الإطلاق في الوقت الفعلي، ويستبعد الحاجة إلى أخذ العينات.

ومع التنظيف المكاني CIP وهو جزء لا يتجزأ من استراتيجية الاحتواء، يمكن تزويد UltimaPro™‎ بمجموعة كبيرة من خيارات CIP للغسل المكاني والتي تكون آلية بالكامل، مثل فوهات الرش القابلة للسحب ومعدات المرحلة النهائية مثل الطاحونة. يتوفر تقرير CIP كامل لـ UltimaPro™‎ عبر الإنترنت.

المزايا المقدمة إلى Zydus Cadila

تمكنت GEA من تزويد الشركة بخطوط كاملة لتصنيع أدوية الأورام. تمثل حلول الهاردوير المقدمة - خاصةً صمامات الفصل، وكبس الأقراص - أحدث ما توصلت إليه التكنولوجيا فيما يتعلق بمعالجة مكونات API القوية للغاية. تمت إدارة المشروع بأكمله داخليًا، بدءًا من تحليل المخاطر فيما يتعلق بحجم الاحتواء المطلوب، والتقدم من خلال التصميم العام للمبنى وحلول التركيب والبدء. كما تمت إدارتها أيضًا في الموقع، في الهند، من قبل الزملاء المحليين؛ وتم الحصول على المكونات الرئيسية فقط من أوروبا، مثل صمامات الفصل، وكبس الأقراص، ومعالج الحاوية الواحدة. من خلال اختيار UltimaPro ™ 10 و75 المجهز بجميع الخيارات المتاحة، ومع تقنية Hicoflex® وصمامات MC، تضمن Zydus Cadila أنها ستكون قادرة على إنتاج OEB 3 و4 عقاقير في بيئة آمنة متوافقة مع cGMP، وضمان الحد الأقصى للإنتاجية مع تقليل أوقات الدورات.

السادة/ علّق Belapure، رئيس عمليات التشغيل، قائلًا: "ونحن نتعامل مع أشكال الجرعة الصلبة عالية المفعول عن طريق الفم، كنا نبحث عن وحدات معالجة آمنة ومتوافقة مع ممارسات التصنيع الجيدة الحالية cGMP وتحمي صحة وسلامة عمال التشغيل لدينا. كما أردنا زيادة الإنتاجية إلى أقصى حد، ومنع خسائر فادحة للمنتج وتقليل أوقات الدورات. هذه هي العوامل الرئيسية التي أثرت على قرارنا بشراء هذه التقنية والعمل مع GEA".

المراجع

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH40/2002 OEL 2003
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

الضوابط التنظيمية على عملية الاحتواء

في المملكة المتحدة COSHH ينُصّ قانون التنظيم الرقابي للمواد الخطرة على الصحة على أنه: "الواجب الأول على صاحب العمل حماية (صحة) موظفيه". على الرغم من أن الوضع التنظيمي يختلف من بلد إلى آخر، يجب اعتبار هذا البيان بمثابة توجيه عام عند التعامل مع المواد قوية المفعول. بالنظر إلى أن ما يقرب من 30 ٪ من جميع الأشخاص في المجتمعات الغربية يصابون بنوع من أنواع السرطان خلال حياتهم، فإنه إذا تعرض أحد هؤلاء لمواد مسرطنة أثناء عمله لدى شركة أدوية، هناك إمكانية المطالبة القانونية ضد الشركة. وهذا قد يؤدي إلى دفع تعويض مرتفع التكلفة وانتشار سمعة سيئة للغاية عن الشركة، ما لم تستطع الشركة إثبات أنه تمت حماية الموظف باستخدام أفضل تقنية متاحة. ويبين قانون التنظيم الرقابي للمواد الخطرة على الصحة COSHH تسلسلا هرميا واضحًا لإجراءات الرقابة:

  • القضاء على المصدر
  • الاستبدال بمادة أو شكل أقل خطورة
  • تقليل الكمية إلى أقل من حدود الخطر
  • هندسة أدوات التحكم لمنع فريق التشغيل من التعرض الذي لا يمكن احتماله (احتواء التعامل)
  • الضوابط الإدارية
  • استخدام معدات الحماية الشخصية (PPE).

في بعض الدول الأخرى، لا توجد تشريعات تطبّق هذه السلسلة. وستقوم معظم الدول الغربية بمراقبة الظروف التي يتعين على عمال التشغيل العمل بها في البلدان التي يستوردون منها، حيث يعتبر من المنافي تماما للأخلاقيات دعم الممارسات التي تسبب مخاطر على الصحة والسلامة في مناطق أخرى من العالم.

المؤخرة