تم تطوير خط إنتاج الأقراص من MUPS والذي يقلل من انفصال المنتج ويزيد عائد العملية بشكل كبير.

إنتاج أقراص نظام الكريات متعددة الوحدات

أكدت العديد من جهات التصنيع الدوائي أن إنتاج أقراص نظام الكريات متعددة الوحدات (MUPS) باستخدام الخلط التقليدي لتغذية مكبس الأقراص يفرض تحديات كبيرة فيما يتعلق بعائد العملية والإنتاجية وتطابق محتوى الدُفعة. وبما أن مزائج نظام الكريات متعددة الوحدات (MUPS) قابلة لانفصال الأجسام، فتم تطوير نظام إنتاج يتغلب على نقاط نقص الكفاءة في الإنتاج هذه وإنهاء مخاطر جودة المنتج.

ما هو نظام الكريات متعددة الوحدات (MUPS)؟

نظام الكريات متعددة الوحدات هو شكل من أشكال الجرعات الصلبة الدوائية يتم إنتاجه من خلال ضغط خليط من الكريات التي تحتوي على الدواء وسواغ مسحوق (الشكل 1). تحتوي الكريات على قلب كروي يحتوي على المكون النشط أو يكون مغلفًا به، وبها طبقة وقائية أو أكثر للتحكم في تحرر الدواء. تتكون مرحلة المسحوق عادةً من مكونات الاحتواء ما قبل الخلط مثل معدات الملء ومادة الربط والمزلقات والمفتت. تحتوي الأقراص في تكوين MUPS على نسبة كتلة من 20 إلى 70% وتتراوح في الحجم من 300 إلى 2000 ميكرومتر، حيث تكون السواغات عادةً أقل من 200 ميكرومتر. ولذلك فيمكن لتكوينات نظام الكريات متعددة الوحدات أن تتصرف بشكل مختلف فيما يتعلق بالقابلية علي التدفق وقابلية الضغط وخطر الانفصال بناءً على التركيز وحجم الكريات.

تحدي نظام ضغط الكريات متعددة الوحدات

عادةً ما يكون حجم جزيئات سواغات مرحلة المسحوق ما بين 50 و200 ميكرومتر. علاوةً على ذلك، تكون الكثافة السائبة لمرحلة الكريات بشكل عام أكبر من 0.7 جم/سم3، بينما تكون كثافة خليط السواغ 0.4–0.6 جم/سم3. وتؤدي هذه الاختلافات الكبيرة في متوسط حجم الجزئيات وكثافتها إلى جعل خليط نظام الكريات متعددة الوحدات حساس للغاية تجاه الانفصال. ولهذا فمن الضروري الحفاظ على تجانس الخليط أثناء التخزين والنقل وتغذية مكوّن نظام الكريات متعددة الوحدات في مكابس الأقراص، وصولًا إلى تغذية الخليط في قوالب الضغط. في حالة حدوث الانفصال أثناء النقل، يمكن إنتاج الأقراص بتركيز أقراص مخالفة للمواصفات (OOS) ومن ثم، مكوّن المنتج الجوهري للمادة خارج المواصفات. قد يفشل تجانس المحتوى للدفعة التي تم إنتاجها في فحوصات ضمان الجودة وقد يلزم رفض الدفعة لذلك.

طريقة الإنتاج التقليدية

يتم إعداد مكونات نظام الكريات متعددة الوحدات عادةً من خلال المزج الجاف للكريات والسواغ في خلاط وتفريغ الخليط في برميل أو حاوية مواد سائبة متوسطة الحجم. بعد ذلك يتم نقل حاوية المواد السائبة متوسطة الحجم إلى منطقة تخزين أو نقلها مباشرة إلى غرفة الضغط. يتم رفع الحاوية فوق مكبس الأقراص ويتم توصيل منحدر المخرج الخاص بها بمدخل مكبس الأقراص. أثناء القيام بهذه الإجراءات، قد يحدث انفصال ترشيحي وانفصال تكدّسي داخل الحاوية كنتيجة للاهتزاز والجاذبية. ولذلك لا يمكن ضمان تجانس الخليط داخل الحاوية في العديد من الحالات.

عند فتح صمام تصريف الحاوية، يسقط مكوّن نظام الكريات متعددة الوحدات في منحدر تغذية مكبس الأقراص والمغذّي المجدافي. سيحدث انفصال التنظيف بالتصويل أثناء الانحدار، علاوةً على ذلك، في حالة عدم تهوية حاوية المواد السائبة متوسطة الحجم بشكل ملائم، سيحدث هذا النوع من الانفصال أيضًا داخل حاوية المواد السائبة متوسطة الحجم نتيجة لحركة الهواء عبر وعاء الخلط. وينتج عن عمليات حدوث الانفصال المتعددة هذه غالبًا اختلافات شديدة في تكوين الخليط داخل الدفعة، وكنتيجة لذلك، سيختلف محتوى كريات الأقراص التي تم إنتاجها بشكل كبير. وهذا يعني أنه خلال عملية الضغط يتم إنتاج كميات كبيرة من الأقراص المخالفة للمواصفات (بدون حصر، في بداية الدفعة ونهايتها بشكل أساسي).

لسوء الحظ، أثناء عملية الضغط، من غير الممكن اكتشاف ما إذا كان محتوى الكريات في الأقراص موافق للمواصفات أم لا. وهذا يعني أنه لا يمكن اكتشاف الأقراص المخالفة للمواصفات ورفضها بواسطة مكبس الأقراص. من الناحية التاريخية، تم التعامل مع هذه القيود عن طريق

  • رفض كمية محددة من الأقراص في بداية الدفعة وفي نهايتها، بنسبة تصل إلى 15% في بعض الحالات
  • إجراء المزيد من أخذ عينات الأقراص وتحليل مكونات API لتقييم تجانس الدفعة. في حالة فشل العديد من الأقراص في التحليل، يتم رفض الدفعة بأكملها.

بشكل واضح، تُعتبر طريقة الإنتاج هذه طريقة غير فعّالة ينتج عنها إنتاجية وعوائد ضعيفة. علاوةً على ذلك، توجد مخاطر كبيرة متعلقة بالجودة عند إصدار دفعات مخالفة للمواصفات.

حل مبتكر

لزيادة نتيجة العملية وضمان جودة الأقراص، فقد تم تطوير طريقة إنتاج جديدة مبتكرة لنظام الكريات متعددة الوحدات؛ نظام تحديد الجرعات والمزج والضغط المستمر، للتغلب على نقاط نقص الكفاءة في الإنتاج هذه وإنهاء مخاطر جودة المنتج. يتم حفظ الفصل عند أدنى حد ممكن وتتم مراقبة العملية على الإنترنت لكشف الأقراص المخالفة للمواصفات.

يتم تركيب مغذيين لولبيين للوزن المفقود، سواء في التغذية المتعلقة بقياس الجاذبية أو التغذية بالتفريغ، فوق مكبس الأقراص، أحدهما يغذي الكريات والثاني يغذي السواغات المخلوطة مسبقًا. يمكن تكييف نوع وتكوين المغذيات لتناسب مواصفات مرحلة الكريات أو المسحوق وضبطها بدقة لاستخدامات محددة. تتم تغذية الكريات والسواغات بشكل مستمر عبر منحدر الإسقاط إلى خلّاط شريطي مخروطي موجود فوق مكبس الأقراص، والذي يقوم بخلط تدفقات المنتجين ليكوّن تدفق مكوّن متجانس لنظام الكريات متعددة الوحدات الذي يغذي مكبس الأقراص. يتم التحكم في مستوى الملء بدقة حيث يحدد وقت الإقامة في الخلّاط وبالتالي وقت المزج.

يتم تركيب الخلّاط المخروطي مباشرةً فوق مدخل مكبس الأقراص لتقليل مسافة النقل بين مكان الخلط ومكان الضغط وتقليل خطر حدوث انفصال إلى الحد الأدنى المطلق. يبلغ قياس أنبوب النقل من الخلّاط إلى إطار تغذية مكبس الأقراص حوالي 60 سم وقد يستحث حدوث الانفصال إذا تم توصيله مباشرةً بالمغذّي المجدافي. لتجنب هذا الأمر، تم تطوير صمام خاص لضمان "التدفق الكلي" عبر أنبوب تغذية المسحوق الرأسي: وهو صمام تحديد جرعات المسحوق أو PDV. يتم تركيب صمام PDV فوق مدخل المغذّي المجدافي مباشرةً ويتم تشغيله بواسطة محرك كهربائي منفصل. وأخيرًا، تم تعديل تصميم لوحة قاعدة المغذّي وعجلة المجداف لتجنب عملية الفصل، بالإضافة إلى تلف الكريات في إطار التغذية.

تعزيز عائد المعالجة وتجانس المحتوى

تم تطوير نظام تحديد الجرعات والمزج والضغط، وتشييده واختباره بعناية بالتعاون مع شركة مستحضرات صيدلانية رائدة. وكانت النتائج هامة:

  • تجانس ثابت للمحتوى في الدفعة بالكامل، مما قلل خطر رفض الدفعة
  • تقليل خسائر البداية بمقدار ثلاثة أضعاف (من 15% انخفض ليكون 5%)، وتم تحديد إمكانية لحدوث انخفاض إضافي
  • إيقاف العملية وإعادة تشغيلها بدون أي خسارة في المنتجات
  • تحكم دقيق بنهاية الدفعة بأقل خسارة في المنتج
  • يقوم نظام التحكم الثنائي من GEA باكتشاف الأقراص التي تمثل خطرًا متزايدًا لاحتوائها على محتوى كريات مخالف للمواصفات ورفضها.

كما تم تعزيز النظام بنظام "تحكم ثنائي" إضافي يقيس معاملين للجودة لكل قرص (اختلافات الكثافة تحت قوة الضغط المسبق الثابتة وقوة الذروة عند الضغط الأساسي) بدلًا من معامل واحد (قوة الذروة عند الضغط الأساسي) في المكابس التقليدية. عن طريق قياس هذين المؤشرين والجمع بينهما، يمكن اكتشاف الأقراص ذات تركيز الكريات المنحرف. لا يمكن للنظام فعليًا التنبؤ بتركيز الكريات، ولكن يمكن اكتشاف الأقراص ذات الخطر المتزايد باحتوائها على محتوى كريات مخالف للمواصفات. يمكن رفض هذه الأقراص بعد ذلك، مما يقلل بشكل كبير خطر إنتاج دفعة لا تتوافق مع معايير تجانس المحتوى. يتوفر النظام المستمر لتحديد الجرعات، والمزج، والضغط الآن في مرافق الاختبار لدى GEA في بلجيكا، لتجارب منتجات العميل.

المؤخرة