بدأ فريق المشروع في شركة كبرى لتصنيع المستحضرات الصيدلانية في إجراء دراسة جدوى متعمقة لتقييم إمكانيات وقيود تقنية وخصائص عملية ConsiGma™.

ازدياد التصنيع المستمر

على نحو تقليدي، اعتمدت صناعة المستحضرات الصيدلانية على عمليات التصنيع على دفعات لإنتاج العقاقير التي يتم خلالها تعبئة المواد قبل بدء العملية ثم تفريغها في النهاية. ومن المفارقات، أن معظم الصناعات المنظمة بلوائح أخرى تحولت إلى التصنيع المستمر (CM) في وقت الثورة الصناعية. يعتبر التصنيع المستمر (CM)، الذي يتم خلاله تعبئة وتفريغ المواد بشكل مستقل أثناء العملية، أكثر كفاءة بشكل عام حيث أنه يوفر منتجات ذات جودة أعلى.

وفي دراسة حالة حديثة لـ GEA (تصور مصنع المستقبل)، أشار المؤلفون إلى: "ربما ليس من المستغرب أن نسمع أن صناعة الأدوية تتعرض لضغوط. حيث تقوم بلدان كثيرة بتخفيض ميزانيتها الخاصة بالرعاية الصحية، مما يؤدي إلى انخفاض الأسعار ومعدلات السداد. ويؤثر هذا التطور سلبًا على إجمالي الأرباح وحجم المبيعات. وتشكل المنافسة المتزايدة من الشركات العامة التي تسعى بقوة إلى توسيع حصتها في السوق تهديدًا مستمرًا، كما أن معدل نجاح البحث والتطوير للشركات الصيدلانية الأخلاقية يتناقص بشكل كبير في الوقت الذي تتلاشى فيه حماية براءات الاختراع ببطء ولكن بخطى أكيدة".

وقد أدت جميع هذه العوامل إلى انخفاض إيرادات الشركات. وفي حين يلزم زيادة ميزانيات البحث والتطوير لصيانة خطوط الأنابيب والربحية، فإن هذا يعني أنه يتعين على كل إدارة ووظيفة في سلسلة توريد إنتاج الدواء أن تزيد من كفاءتها بشكل كبير. ويجب أن يكون تطوير المنتج أسرع: فتخفيض التكاليف وتحسين اقتصاديات الإنتاج وزيادة مرونة التصنيع هي من العناصر الرئيسية - ويمكن أن تلعب تقنيات التصنيع المستمر دورًا مهمًا في تحقيق هذه الأهداف الصعبة.

تعتبر العقبة الأخرى التي تواجهها عند تنفيذ التقنيات الجديدة، بالإضافة إلى كفاءة التكاليف، هي اللوائح. غير أنه منذ إدخال الجودة حسب التصميم (QbD) في المبادئ التوجيهية للمؤتمر الدولي المعني بالتنسيق (ICH) (Q8/9/10)، واعتماد الإدارة الأمريكية للغذاء والدواء (FDA) جودة المستحضرات الصيدلانية للقرن الحادي والعشرين: مبادرة النهج القائم على المخاطر، فقد تم تشجيع التصنيع المستمر بنشاط.

التحبيب المستمر

يعد التحبيب الرطب عملية تستخدم على نطاق واسع في صناعة المستحضرات الصيدلانية لأنها تلعب دورًا هامًا في تحسين خصائص التدفق، والتجانس وقابلية الانضغاط لخليط مسحوق الجرعة الصلبة. وتستخدم عادةً محببات القيعان المميعة وأجهزة الخلط للقص المرتفع في عمليات التحبيب الرطب التقليدية على دفعات؛ ويختلف هذان الأسلوبان عن بعضهما البعض من حيث التقنية المستخدمة للتقليب الصلب وعلى طريقة نمو الحبيبات، ولكن كلاهما له تاريخ طويل من الاستخدام في كل من تطوير الأدوية وتصنيعها. غير أنه في السنوات الأخيرة، تم بحث تقنيات التحبيب شبه المستمر والمستمر كوسيلة لتقليل الوقت اللازم للوصول إلى الأسواق وزيادة فعالية الإنتاج من حيث التكلفة.

حيث يعد التحبيب التقليدي على دفعات مضيعًا للوقت ومكلفًا. بالإضافة إلى ذلك، يمكن تجنب العديد من مشاكل التكبير المرتبطة بعمليات التحبيب على دفعات عن طريق تطبيق عملية التحبيب المستمر؛ ويمكن استخدام نفس المعدات باستخدام معلمات عملية مماثلة في الإنتاج على نطاق المختبر والإنتاج على نطاق واسع.

ومع بدء ظهور اهتمام الصناعة بالتصنيع المستمر، أصبحت بعض شركات المستحضرات الصيدلانية الرائدة في العالم القائمة على البحوث من أوائل مستخدمي التقنية وعملت على التحقق من إمكاناتها. وفي محاولتهم لتقييم سوق تقنية التصنيع المستمر للجرعات الصلبة الفموية (OSD)، فقد بدأ فريق مشروع من إحدى هذه الشركات في تقييم قرار استراتيجي يستند إلى العلم والمخاطرة لصالح هذه التقنية الصناعية المبتكرة ولاختيار أكثر المعدات والموردين المناسبين. وقد ركزوا على التحبيب الرطب المستمر عالي القص وتقنية التجفيف من GEA.

ConsiGma™

يعد ConsiGma™ منصة عمل متعددة الأغراض تم تصميمها لتحويل المسحوق إلى أقراص مغلفة بأحجام متطورة ومتجانسة وطبية عالية الإنتاج فقط في وحدة واحدة مدمجة. يمكن للنظام تنفيذ تحديد الجرعات ودمج المواد الخام، وتحبيب رطب أو جاف، والتجفيف، وإنتاج الأقراص والتحكم في الجودة، كل هذا في خط واحد فقط. ومن خلال إنتاج الحبيبات باستمرار، يتم تحديد حجم الدفعات من خلال مدة تشغيل الآلة؛ ونظرًا لتصميم ConsiGma™، قلَّت كمية الهدر الناتج عن بدء التشغيل وإيقافه إلى حد كبير مقارنةً بالطرق التقليدية. يتم قياس الجودة طوال مدة العمل، ويؤدي هذا إلى تقليل تكلفة كل قرص بشكل كبير.

طُور ConsiGma™ طبقًا لمبادرة QbD التابعة لإدارة الأغذية والأدوية. فهو يلبي احتياجات الصناعة من تقليل المخاطر وزيادة الإنتاجية في حين يعمل على تجنب عمليات التحقق التي تضيع الوقت وترفع التكلفة، ويزيد من إمكانية طرح المنتجات في الأسواق بشكل أسرع وبأسعار أقل. وتتيح المرونة الأساسية فيه لشركات التصنيع إمكانية تلبية الطلب، والحفاظ على وجود مساحة في غرف التنظيف باهظة الثمن للحد من تكاليف المخزون.

يتيح التحكم المتقدم في العمليات المدمجة وأدوات PAT بشكل اختياري إمكانية المراقبة خلال الإنتاج، لذلك يمكن اعتماد الجودة في المنتجات من البداية. خضع ConsiGma™ الذي يوفر الحد الأقصى من الإنتاج بطريقة فعالة من حيث استهلاك الطاقة، للاختبار باستخدام أكثر من 100 نوع مختلف من التركيبات، ولا يزال يستخدمه عدد من كبرى شركات المستحضرات الصيدلانية، ومراكز الأبحاث العلمية العامة والخاصة ومراكز الصناعات في جميع أنحاء العالم.

دراسة الحالة

بدأ فريق المشروع في شركة كبرى لتصنيع المستحضرات الصيدلانية في إجراء دراسة جدوى متعمقة لتقييم إمكانيات وقيود تقنية وخصائص عملية ConsiGma™. ولدعم دراسة الجدوى، قاموا باختيار تركيبة تمثيلية من حافظة عمليات دفعة التحبيب القاعي للسوائل التقليدية الخاصة بهم، وركزوا على أربعة مجالات رئيسية هي: الوقت والجودة والتكلفة وخفة الحركة. وقد حُددت معلمات الإنتاج باستخدام نهج تصميم التجارب (DoE) في فترة زمنية قصيرة نسبيًا، وكمية صغيرة من المنتج وعدد قليل من التجارب فقط. وتم تأسيس استقرار العملية وإمكانية تكرارها خلال عدد من التشغيلات الطويلة باستخدام تقنيات القياس عبر الإنترنت.

وعندما تم تحليل بيانات العملية المستمدة من التشغيلات الطويلة وبيانات مراقبة جودة الأقراص (QC) بدقة، تمكن فريق المشروع من تأكيد استقرار العملية وتقييم أي تقلبات في حساسية العملية بسبب التغييرات الطفيفة في الظروف البيئية. وقد مكّن الارتباط الممتاز بين بيانات العملية وبيانات مراقبة جودة الأقراص الفريق من تأكيد إعدادات معلمات العملية ونطاقاتها وإثبات قوة العملية بشكل مرضٍ.

عند استخدام التصنيع المستمر، يكون تطوير العملية أسرع (نتيجة لتصميم تجارب أكثر كفاءة). كما أن نقل التقنية يكون أسرع أيضًا، حيث يتم تقليل أو رفع مستوى نقل العمليات أو إزالتها ويكون زمن الدورات أيضًا أقصر بسبب إزالة خطوات التخزين الوسيطة بين عمليات الوحدة. باستخدام ConsiGma™ 25، يتم التخلص من التكبير، على سبيل المثال: من الممكن أن يكون النقل المباشر لمعلمات التحبيب إلى الإنتاج ممكنًا لأن المحبب لديه نفس تصميم ConsiGma™ 1.

ومن منظور الجودة، يسمح رصد العمليات ومراقبتها بكثافة أكبر بكثير للمشغلين بمعالجة الانحرافات عن معلمات التشغيل العادية بشكل استباقي، ومن ثم، تشغيل عملية أكثر استقرارًا وثباتًا. تعتبر واجهة المشغل سهلة الاستخدام للغاية، وذلك باستخدام تقنية شاشة تعمل باللمس ورسومات المستخدم المنطقية.

يعد تخفيض التكاليف أمرًا بالغ الأهمية في الصناعة اليوم، لا سيما في مجالات التنمية والاستثمار وتكاليف الإنتاج واستهلاك الطاقة ومراقبة الجودة والمخزون. حيث إن التطوير الأسرع وتقليص الجهود المبذولة لزيادة الحجم سيؤثران بشكل طبيعي على تكلفة التطوير، في حين أن الأثر الصغير للمعدات سيقلل من تكاليف الاستثمار وتلك المتعلقة باستهلاك الطاقة في التدفئة والتهوية وتكييف الهواء. كما ستعمل المراقبة عبر الإنترنت واختبار الإطلاق في الوقت الفعلي على تقليل تكاليف مراقبة الجودة، وكذلك تقليل تكاليف التخزين الوسيطة عن طريق ربط العمليات المختلفة للوحدة معًا. وأخيرًا، تم تصميم ConsiGma™-1 لسهولة النشر. وسوف يصلح في معظم المختبرات المدمجة، ويمكن نقله بسهولة إلى أي مكان تنشأ فيه الحاجة إليه. لا يتطلب سوى الكهرباء والمرافق القياسية مثل الماء والهواء المضغوط، ويعتبر النظام عمليًا "جهاز توصيل وتشغيل" ويمكن أيضًا تهيئته للتحبيب الذائب الساخن.

الخاتمة

أظهرت الدراسة أنه باستخدام تقنية ConsiGma™ يمكن تطوير العملية بشكل أسرع وأكثر قوة باستخدام الحد الأدنى من المكونات الصيدلانية النشطة. وبافتراض أن التطوير والتصنيع التجاري يتم على خط ConsiGma™-25، فإن نقل التقنية زائد عن الحاجة، مما يؤدي إلى تقليل كبير للوقت اللازم للوصول إلى الأسواق وانخفاض التكاليف. وقد ثبتت خفة حركة النظام، بفضل تقنية العمليات المرنة، أثناء تطوير العمليات، مما أدى إلى تصميم التجارب بفعالية وكفاءة. وقد ثبت استقرار العملية وقوتها خلال التشغيلات الطويلة، وأظهرت القياسات الخطية في الوقت الحقيقي قدرتها على مراقبة العملية بناءً على سمات المنتجات النهائية والوسيطة والمحددة مسبقًا (والكشف عن التغييرات الطفيفة في هذه السمات).

فوائد التصنيع المستمر

  • التحقق المستمر للجودة
  • إصدار المنتجات في الوقت الحقيقي
  • تقليل التكاليف
  • تحسين كفاءة الطاقة
  • الحد من البصمة الكربونية
  • تقليص وقت التسويق
  • تحسين المرونة طوال دورة حياة المنتج
    • حجم الدفعة يعتمد على وقت الإنتاج، وليس حجم الآلات.
    • يمكن استخدام المعدات نفسها للبحث والتطوير والإنتاج
    • يمكن الجمع بين تقنيات مختلفة في المنصة نفسها
  • تحسين الجودة
    • أدوات PAT
    • حالة مستقرة، وتحسين مراقبة الإنتاج.

باستخدام المثال المذكور في هذا المقال، يمكن الاستنتاج بأن التصنيع المستمر مناسب بشكل مثالي لتطوير الجودة حسب التصميم وتصنيع الأدوية ذات الجودة العالية مع تقليص الجداول الزمنية للتطوير. كما أشارت إلى ذلك مؤخرًا مجلة الرابطة الأمريكية لعلماء الصيدلة، فإن هذا سوف يفيد المرضى في نهاية المطاف. وينبغي أن ينتج عن التصنيع المستمر مصانع تصنيع تجارية أصغر حجمًا وأكثر كفاءة من الناحية التشغيلية وصديقة للبيئة. بالإضافة إلى ذلك، فإن دمج عملية التقنية التحليلية الشاملة للسماح بإصدار المنتجات في الوقت الحقيقي (RTR) يوفر كفاءة معززة ويقلل بشكل كبير من أعمال مراقبة الجودة.

جهاز التحبيب المستمر عالي القص ConsiGma™ 1

شبكة ConsiGma 1

التحبيب المستمر عالي القص من أجل البحث والتطوير الأكثر كفاءة. يعتبر The ConsiGma™ 1 عبارة عن جهاز تحبيب مستمر مختبري متنقل مزود بمجفف قاعي للسوائل اختياري للعمل في وقت مبكر من البحث والتطوير، مما يوفر

  • قدرة عملية مرنة
  • عدم وجود تكبير
  • خسائر أقل
  • تسريع التبديل
  • عناصر تحكم متقدمة سهلة الاستخدام
  • "خارج الإطار التقليدي، وجاهز للاستخدام."

يشتمل إعداد الاختبار في مركز تطوير عمليات GEA على خط أقراص ConsiGma™ كامل يتألف من جهاز التحبيب المستمر عالي القص ومجفف جنبًا إلى جنب مع مكبس الأقراص MODUL™ P الدوّار وجهاز طلاء مستمر. يوجد خلاط متحاذ خاص يقوم بعملية المزج في المرحلة الخارجية بين التحبيب وصنع الأقراص. 

المؤخرة