Als GEA eine komplette Onkologie-Fertigungslinie an einen Kunden in Indien lieferte, lag der Schwerpunkt nicht nur die Gesundheit und Sicherheit des Bedienungspersonals – unter Einhaltung international anerkannter Standards – das Unternehmen konnte auch höhere Erträge erzielen, die Produktionszyklen verkürzen und eine ultimative Containment-Lösung implementieren.

Produktion von festen Darreichungsformen in geschlossenen Systemen (Containment)


Das Containment wird bei der Produktion von Tabletten in fester Darreichungsform immer wichtiger. Aktive pharmazeutische Wirkstoffe (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) werden immer wirksamer, und mehr als 50 % aller neuen chemischen Wirkstoffe (New Chemical Entities, NCEs) sind als potent klassifiziert. Gleichzeitig steht die Gesundheit und Sicherheit des Bedienpersonals an den Tablettiermaschinen auf der ganzen Welt immer stärker im Rampenlicht. Darüber wird die Navigation durch das Labyrinth der verfügbaren Hardware-Komponenten und der zahlreichen unterschiedlichen Containment-Lösungen immer schwieriger, um die am besten geeignete Anlage für eine angegebene Aufgabe zusammenzustellen.

Vor diesem Dilemma stand auch Zydus Cadila, ein innovativer, weltweit tätiger Pharmahersteller in Ahmedabad, Indien. Das Unternehmen wollte seine Produktionsverfahren für feste orale Darreichungsformen mit hochwirksamen Arzneimitteln verbessern. Zydus Cadila wollte eine High-Containment-Anlage einsetzen und wandte sich an GEA. GEA liefert seit mehr als 25 Jahren Eintopf-Granulatoren für die Pharmaindustrie und betrachtet sich als Branchenführer in diesem Spezialgebiet. Als Systemintegrator verfügt GEA über eine nachgewiesene Erfolgsbilanz für Eintopf-, High-Containment-Projekte für Onkologie- und Hormon-Produkte.

Doch GEA kann mehr als nur weitreichende Erfahrung und beispielloses Know-how auf dem Gebiet des Containment aufweisen: in der Vergangenheit wurden zahlreiche ähnliche Anlagen für die Low-Volume-Produktion in Europa konzipiert und ausgeliefert. Dies war ein wichtiger Faktor für Zydus Cadila, die davon überzeugt waren, dass die Eintopf-Granulatoren der UltimaPro-Reihe die ideale Lösung darstellen und es dem Unternehmen ermöglichen, Tabletten der OEB-Stufen 3 und 4 (Occupational Exposure Band, betriebliche Belastung) sicher zu produzieren, ohne die Gesundheit und Sicherheit des Bedienpersonals zu gefährden.

Wichtige Überlegungen

Zahlreiche wichtige technische Anforderungen mussten erfüllt sein: Zydus Cadila benötigte Produktionseinheiten, die ihre hochpotenten Wirkstoffe verarbeiten können, ohne dass das Bedienpersonal möglichen Gesundheits- oder Sicherheitsrisiken ausgesetzt wird. In einer idealen Welt wäre das Bedienpersonal nicht einem einzelnen schädlichen Molekül ausgesetzt. In der Realität ist dies jedoch einfach nicht möglich. Drei Hauptfaktoren bestimmen die Art des Containment und somit, welche Containment-Methode am besten geeignet sind: die Art und Wirksamkeit der APIs, der Art des auszuführenden Prozesses und die Arbeitsumgebung der Bediener.

Nicht spezialisierte Anbieter können falsche Behauptungen über ihre Containment-Ausrüstung aufstellen oder Zahlen präsentieren, die auf schlecht definierten Testbedingungen beruhen. Verglichen mit diesen reinen Anlagenlieferanten zeichnet sich GEA als Anbieter von Komplettlösungen aus, zählt doch die Split-Ventiltechnik (GEA Buck® Valve) zu den Erfindungen des Unternehmens. Auch die Gründung einer ISPE-Expertenarbeitsgruppe (bestehend aus Pharmaunternehmen, Ingenieurbüros und Anlagenlieferanten für Containment-Systeme), die ein anerkanntes Testverfahren entwickelte, in dem alle zuvor beschriebenen Parameter definiert sind, beruht auf der Initiative von GEA.1 Dieses anerkannte Testverfahren verwendet Laktose in einer festgelegten Güte und schreibt eine bestimmte Betriebsumgebung (Feuchtigkeit, Temperatur, Anzahl der Luftwechsel) mit einer Reihe von Probennahmefiltern an genau definierten Positionen für die eingesetzten Ausrüstungen vor. Das Testverfahren umfasst die Ausführung der vorgesehenen Aufgabe und Sammeln von Luftproben für 15 Minuten. Eine Analyse der Filter gibt Aufschluss über die Laktosemenge in einer gemessenen Luftmenge, aus der sich die Containment-Leitung der Anlage ableiten lässt.

Bei Zydus Cadila mussten alle Produkttransfers an der Produktionsumgebung in einem Containment-System stattfinden, um eine Kontamination des Produkts oder der Umgebungsatmosphäre zu vermeiden. Am Ende des Prozesses – und während der Produktwechsel – war ein vollständig validierter Cleaning in Place (CIP)-Zyklus erforderlich, um jeglichen Produktkontakt zu vermeiden. Der gesamte Prozess musste den Richtlinien der gegenwärtigen „guten Herstellungspraxis” (Current Good Manufacturing Practice, cGMP) entsprechen, und wenig überraschend, jeglicher Verlust des (teuren) Produkts musste vermieden werden. Die folgenden Punkte veranschaulichen die wichtigsten Kriterien, die bei der Auswahl des Lieferanten zum Tragen kamen:

1. Produkt

Die Wirksamkeit einer Substanz ist in der Regel durch den Arbeitsplatzgrenzwert (AGW) oder die zulässige Tagesdosis (Acceptable Daily Intake, ADI) gekennzeichnet. Der ADI-Wert beschreibt die absolute Menge einer spezifischen Wirkstoffsubstanz, die ein Bediener ohne negative Auswirkungen auf die Gesundheit aufnehmen darf. Ähnlich beschreibt der AGW die maximale Konzentration einer Wirkstoffsubstanz, die in der Luft des Produktionsbereichs toleriert werden kann. Die Werte für etablierte Substanzen sind in Lehrbüchern enthalten (beispielsweise für Paracetamol 10 mg/m3 und Ethinylestradiol 35 ng/m3), obwohl diese Werte auf bestimmten Annahmen beruhen und sind über den Lebenszyklus eines Wirkstoffs ändern können.2,3 Wenn ein AGW für einen Wirkstoff in keiner entsprechenden Literatur aufgeführt ist, kann der Wert rechnerisch ermittelt werden.4

Darüber hinaus kann auch die Wirksamkeit einer Substanz von 1 (weniger stark) bis 5 (am stärksten) klassifiziert werden. Dies ermöglicht eine Klassifikation der Produktionsanlagen als geeignet für die Herstellung einer Klasse-X-Verbindung, und zeigt dem Bedienpersonal die Wirksamkeit einer Substanz eindeutig an. Bei diesem „einfachen” Klassifizierungssystem müssen jedoch zwei wichtige Tatsachen berücksichtigt werden: es gilt nicht universell, da fast jedes Unternehmen ein eigenes Klassifikationssystem aufgestellt hat, und Faktoren wie die Verdünnung mit Hilfsstoffen und die Anzahl von Zyklen/Vorgängen pro Schicht werden nur selten berücksichtigt.

2. Containment-Risiken

Während des größten Teils des Produktionsprozesses bleiben die APIs in luftdicht abgeschlossenen Maschinen oder Behältern. Das Hauptrisiko eines Materialverlusts tritt auf, wenn eine Verbindung zwischen Teilen der Anlage hergestellt oder unterbrochen werden muss, wenn eine Probe entnommen werden muss und wenn die Maschinen am Ende eines Produktionsvorgangs gereinigt werden müssen. Dennoch kann selbst bei modernsten Mehrproduktanlagen eine Kreuzkontamination auftreten. Die entscheidenden Fragen sind, wie viel Kreuzkontamination akzeptabel ist und wie sie unterhalb der Akzeptanzgrenzwerte gehalten werden kann.

3. Kreuzkontamination

Akzeptable Grenzwerte für die Kreuzkontamination werden durch die Wirksamkeit der Produkte bestimmt. Per Definition darf in der maximalen täglichen Dosis des Produkts Zwei nur 1/1000 der minimalen täglichen Dosis des aktiven Produkts Eins gefunden werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) hat vor kurzem neue Richtlinien für die Aufstellung gesundheitsbasierter Expositionsgrenzwerte für die Verwendung bei der Risikoidentifikation in der Herstellung verschiedener Arzneimittel in gemeinsamen Einrichtungen veröffentlicht.5 Häufig verwendete Wege, das Risiko von Kreuzkontaminationen in Mehrproduktanlagen zu reduzieren sind: separate Produktionsräume, Luftschleusen und Druckkaskaden. Diese Richtlinien sind für weniger kritische Produkte durchaus angemessen, wenn aber hochwirksame Substanzen verarbeitet werden, ist striktes Containment der einzige Weg, sowohl die Gesundheit des Bedienpersonals als auch die Integrität der anderen Produkte zu schützen.

Hauptkomponenten

Pharmatechnologie Containment
Pharma High-Containment

Die Auswahl des Materialverarbeitungssystems für potente APIs ist von größter Bedeutung. Sie bestimmt grundsätzlich die Leistung des Containment der gesamten Installation und läuft letztlich auf zwei Möglichkeiten hinaus: Edelstahl oder Einwegsysteme. Beim Umgang mit potenten APIs werden Schüttgutbehälter (Intermediate Bulk Containers, IBCs) mit Doppelklappen am häufigsten als Materialverarbeitungssystem eingesetzt.6 Das für eine Charge erforderliche Material wird zum Beispiel unter einer Laminarbox in den IBC im Ausgabebereich geladen. Dieser IBC wird dann in den Granulierungsbereich bewegt, wo er dann über eine Doppelklappe mit einer Ausgabestation verbunden wird. Das Rohmaterial, einmal gemahlen, um Verklumpungen aufzubrechen, wird entweder durch Schwerkraft oder Unterdruck in den Granulator geladen.

Für die Granulierung stehen verschiedene 0ptionen zur Verfügung. Bei potenten APIs ist nur ein kleiner Prozentsatz der Formulierung „aktiv”. Solche niedrig dosierten Rezepturen sind nicht optimal für trockene Verfahren wie die Walzenpressung geeignet: das Containment ist schwer umzusetzen und eine gleichmäßige API-Verteilung schwer zu erreichen. Aus diesem Grund werden feuchte Granulierungsmethoden bevorzugt. Nachgranulierung, eine äußere Phase/Beschichtung, wird durch das Ausschleusen der trocken gemahlenen Granulate in einen IBC hinzugefügt. Die äußere Phase entsteht durch das Entleeren des IBC in einen Container-Mischer, um die erforderliche Homogenität zu erreichen und dann durch die Zufuhr zur Tablettenpresse. Beim Umgang mit hochwirksamen Substanzen ist die Tablettierung aus folgenden Gründen wahrscheinlich die größte Herausforderung:

  • Der komplexe mechanische Aufbau und die Konstruktion des Innenraums einer Tablettenpresse
  • Der kontinuierliche Fluss von Materialien in und aus der Presse
  • Die Notwendigkeit, ein sehr komplexes System während des Produktwechsels zu reinigen (einschließlich vor- und nachgelagerter Anlagenteile)
  • die zahlreichen Schnittstellen zwischen der Tablettenpresse und der Umgebung (Lufteinlass, Tablettenausgabe, Pulvereinlass, Staubabsaugung), die jeweils eine Containment-Verbindung erfordern
  • die Notwendigkeit für häufige Tablettenprobennahme, entweder manuell oder automatisch.

Zum Verpressen von potenten Wirkstoffen stellt die GEA MODUL™ Tablettenpresse mit ihrem austauschbaren Druckmodul (Exchangeable Compression Module, ECM) eine unübertroffene Lösung dar. Das ECM ist eine komplett versiegelte Box, die alle produktberührten Teile enthält und leicht zu entfernen und zu reinigen ist. Je nach Produkt und Produktionsanforderungen kann sie als ein normales Containment-System oder mit staubdichten (C) oder High-Containment (HC)-Optionen konstruiert werden. Im laufenden Betrieb kann das ECM entfernt und offline gereinigt werden, während ein zweites ECM in die Produktion übernommen wird, um die Umrüstzeiten der Maschine erheblich zu reduzieren.

Unter Berücksichtigung aller aufgeführten Faktoren und nach entsprechenden Prüfungen empfahl GEA zwei Eintopf-Granulatoren in einer Konfiguration, die alle wichtigen Anforderungen erfüllt: für das Entwicklungslabor eine UltimaPro™ 10 (10-l-Arbeitsbehälter) mit Hicoflex®-Technologie für das Containment, und für die Produktion eine UltimaPro™ 75 (75-l-Arbeitsbehälter) mit Hicoflex® und MC-Klappen. Beide Eintopf-Granulatoren wurden mit den verfügbaren Trocknungstechniken – einschließlich Mikrowelle – ausgestattet, um flexible Verarbeitung, höhere Erträge und kürzere Zykluszeiten zu gewährleisten.

Eintopf-Granulator: Flexibilität und Containment

Ein Eintopf-Granulator vereint die Produktionsvorteile eines Granulators mit hoher Scherung und minimaler Oberfläche mit der integrierten Funktion einer CIP, und ermöglicht so extrem schnelle Umrüstzeiten. Die zur Verfügung stehenden Trockentechniken für einen Eintopf-Granulator sind Vakuumtrocknung, gasunterstützte Vakuumtrocknung (Transflo™), Mikrowellentrocknung und schwenkbare Schüssel. Indem die Maschinen mit allen verfügbaren Techniken ausgestattet werden, können die am besten geeigneten Trocknungsparameter ausgewählt werden, um einen hohen Ertrag und kurze Zykluszeiten zu gewährleisten. Durch die Verwendung von beispielsweise Mikrowellen wird die Trocknungszeit deutlich verkürzt und die Schüsseltemperatur kann so kontrolliert werden, dass ein Festkleben des Produkts an der Gefäßwand vermieden wird. Ein Eintopf-Granulator stellt aufgrund seines Konzepts eine Produktion unter Containment-Bedingungen sicher, indem Produktübertragungen vermieden werden und Vorgänge wie Mischen, Granulation und Trocknung innerhalb einer Maschine erfolgen.

Zur Überwachung und Analyse des Prozesses unter Containment-Bedingungen stehen mehrere Optionen zur Verfügung: eine Möglichkeit besteht darin, ein Probenahmeventil in die Verarbeitungskammer zu installieren und an die verschiedenen Containment-Stufen anzupassen. Dadurch entfällt die Notwendigkeit, die Maschine zu stoppen und die Schüssel oder eine Klappe im Deckel zu öffnen. Der Probenbehälter befindet sich vollständig im Containment-Bereich und ermöglicht einen Transport der Probe an den QC-Labor, ohne dass sie der Atmosphäre ausgesetzt wird. Für kleinere Anlagen kann das Hicoflex®-Probenahmesystem verwendet werden. Eine weitere Option besteht darin, PAT-Ports für die Verwendung von Online-Analysesonden vorzusehen. Dies ermöglicht eine Prozessüberwachung und Freigabe in Echtzeit und vermeidet die Notwendigkeit für eine Probenahme.

Da auch die CIP eine wichtige Rolle in der Containment-Strategie spielt, kann die UltimaPro™ mit verschiedenen Washing-in-Place und vollautomatischen CIP-Optionen wie versenkbaren Sprühdüsen und nachgelagerten Geräten wie beispielsweise einer Mühle ausgestattet werden. Eine kompletter CIP-Bericht für die UltimaPro™ ist online verfügbar.

Vorteile für Zydus Cadila

GEA war in der Lage, dem Unternehmen eine komplette Onkologie-Fertigungslinie zu liefern. Die gelieferten Hardware-Lösungen – insbesondere die Doppelklappen und die Tablettenpresse – stellen den neuesten Stand der Technik bei der Verarbeitung von hochwirksamen APIs dar. Das gesamte Projekt wurde intern abgewickelt, beginnend mit einer Risikoanalyse hinsichtlich des Umfangs des erforderlichen Containments über das Gesamtdesign des Gebäudes bis hin zu einer Lösung für die Montage und Inbetriebnahme. Zusätzlich wurde das Projekt von lokalen Kollegen in Indien vor Ort überwacht. Nur Schlüsselkomponenten, wie beispielsweise die Doppelklappen, die Tablettenpresse und der Eintopf-Granulator, wurden aus Europa geliefert. Durch die Entscheidung für die UltimaPro™ 10 und 75 mit allen verfügbaren Optionen, die Hicoflex®-Technologie und die MC-Klappen hat Zydus Cadila sichergestellt, dass sie OEB-3 und 4-Medikamente in einer sicheren, cGMP-konformen Umgebung produzieren und maximale Erträge mit reduzierten Zykluszeiten garantieren können.

Mr S.G. Belapure, President, Operations, kommentierte: „Für die Produktion von hochwirksamen, festen Tabletten waren wir auf der Suche nach sicheren, cGMP-konformen Verarbeitungseinheiten, die auch die Gesundheit und Sicherheit unserer Mitarbeiter schützen. Darüber hinaus wollten auch die Erträge maximieren, teure Produktverluste vermeiden und die Zykluszeiten reduzieren. Dies waren die wichtigsten Faktoren, die sich auf unsere Entscheidung auswirkten, diese Technologie zu erwerben und mit GEA zusammenzuarbeiten.”

Referenzen

  1. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.
  2. ISBN 07176 2083 2 EH40/2002 OEL 2002
  3. ISBN 07176 2172 3 EH 40/2002 Supplements 2003.
  4. http://potentcompoundsafety.com/2011/07/uncertainty-modifying-factors-occupational-exposure-limits-pharmaceuticals.html.
  5. www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2013/01/WC500137091.pdf.
  6. www.ispe.org/ispe-good-practice-guides/assessing-particulate-containment-performance.

Containment-Bestimmungen

In Großbritannien geben die Control of Substances Hazardous to Health Regulations, COSHH , Folgendes vor: „Es ist die oberste Pflicht eines Arbeitgebers, (die Gesundheit) seiner Mitarbeiter zu schützen.” Auch wenn sich die regulatorische Situation von Land zu Land unterscheidet, sollte diese Aussage als allgemeine Richtlinie beim Umgang mit hochwirksamen Substanzen gelten. Da etwa 30 % aller Menschen in den westlichen Ländern im Laufe ihres Lebens eine Form von Krebs entwickeln, besteht ein Potenzial für einen Rechtsanspruch gegen das Unternehmen, wenn eine dieser Personen im Rahmen ihrer Arbeit für ein Pharmaunternehmen einer krebserregenden Substanz ausgesetzt war. Dies könnte zu einer hohen Kostenkompensation und sehr schlechter Publicity führen, es sei denn, das Unternehmen kann nachweisen, dass der Arbeitnehmer durch die beste verfügbare Technologie geschützt war. Die COSHH-Vorschriften zeigen eine klare Hierarchie von Kontrollmaßnahmen:

  • Beseitigung an der Quelle
  • Substitution durch ein weniger gefährliches Material oder eine weniger gefährliche Form
  • Verringerung der Menge unter kritische Grenzwerte
  • Technische Einrichtungen, um eine nicht tolerierbare Exposition des Bedienpersonals zu verhindern (Containment-Systeme)
  • Administrative Kontrollen
  • Verwendung persönlicher Schutzausrüstung (PSA).

In vielen anderen Ländern wird diese Hierarchie durch keine Gesetzgebung erzwungen. Die meisten westlichen Ländern überwachen die Bedingungen, unter denen in Fabriken in den Ländern gearbeitet wird, aus denen sie importieren, da es als höchst unethisch angesehen wird, Praktiken zu unterstützen, die in anderen Gebieten der Welt zu Gesundheits- und Sicherheitsrisiken führen.

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