Zur Untersuchung der kontinuierlichen Produktion (Continuous Manufacturing, CM) und zur Rationalisierung und Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung haben Vertex Pharmaceuticals, Inc. und GEA eine Partnerschaft vereinbart, um ihre bestehenden Technologien zu verbessern und Primär- und Backup-CM-Prozesse umzusetzen.

Integrierte Verarbeitung

Zur Untersuchung der kontinuierlichen Produktion (Continuous Manufacturing, CM) und zur Rationalisierung und Beschleunigung der Arzneimittelentwicklung haben Vertex Pharmaceuticals, Inc. und GEA Pharma Systems eine Partnerschaft vereinbart, um ihre bestehenden Technologien zu verbessern und Primär- und Backup-CM-Prozesse umzusetzen. Zunächst wurden mit einzelnen, halbkontinuierlichen Vorgängen (ein Doppelschnecken-Nassgranulator) Formulierungen entwickelt und in einem „diskontinuierlichen” Modus produziert. Dann wurde ein Prototyp einer ConsiGmaTM-25-Einheit erworben, um die Produktion von größeren klinischen Chargen zu vereinfachen. Darüber hinaus wurde eine Entwicklungs- und Markteinführungsanlage (Development and Launch Rig, DLR) für Mehrfachprodukte installiert, um aus mehreren Wirkstoffen bestehende Arzneimittel in einem vollkontinuierlichen Modus zu produzieren – beginnend mit der Vermischung der einzelnen Hilfsstoffe und endend mit Filmtabletten unter Einbeziehung einer Prozessanalysetechnologie (PAT), um eine Echtzeit-Freigabe zu ermöglichen.

Durch die Konzentration auf die Integration von separaten Verarbeitungsschritte in einen vollkontinuierlichen Prozess und die Gewährleistung einer Anpassungsfähigkeit der Produktverarbeitung für Mehrfachprodukt musste die DLR-Installation eine kontinuierliche Feuchtgranulation, Wirbelschichttrocknung und Tablettierung umfassen, darüber hinaus eine Erstvermischung und die endgültige Filmbeschichtung der Tabletten sowie die Möglichkeit, eine Trockengranulation und direktes Pressen als Alternative zur Feuchtgranulierung einzusetzen. Darüber hinaus war die Anlage auch für Echtzeit-Freigabe vorgesehen. Sie umfasste mehrere PAT-Punkte zur Überwachung und Charakterisierung der Zwischenprodukte und des Endproduktes des Prozesses. Schon der Umfang der Software-Entwicklung (zum Ausführen der Prozesssteuerung und der PAT-Regelkreisschleifen) war extrem komplex.

Der Prozess beginnt mit der Vermischung der API mit den Hilfsstoffen, die mithilfe von Differential-Dosierwaagen in einen kontinuierliche Inline-Mischer abgegeben werden. Nach dem ersten Vermischen kann die Maschine so konfiguriert werden, dass die Mischung in einen Doppelschnecken-Feuchtgranulator (Feuchtgranulierung), in eine Walzenpresse (Trockengranulation) oder direkt in den zweiten Inline-Mischer (direkte Kompression) fließt. Für die Feuchtgranulation werden die Granulate in einem segmentierten Wirbelbetttrockner getrocknet, bevor sie weiter zur Mühle befördert werden. Bei der Trockengranulation erfolgt das Mahlen direkt nach der Granulierung.

Die endgültige Mischung wird dann im zweiten Inline-Mischer verarbeitet und mit einer Courtoy MODULTM P-Presse verpresst, die mit einem Stempel-Schmiersystem ausgestattet ist. Dies vereinfacht die Produktion von Tabletten mit einem hohen Wirkstoffgehalt und „klebrigen” APIs, während Probleme wie die Tabletten-Kommissionierung und das Verkleben gemindert werden. Die Tablettenkerne werden in einem von zwei Halbchargen-Trommelfilmbeschichtern beschichtet.

Das DLR verwendet zehn PAT-Systeme, um den Betrieb jeder Einheit zu überwachen, und nutzt dabei NIR, Raman und Lichtstreuung zur Analyse der Partikelgröße. Die Qualität wird nach jedem Gerätebetrieb sichergestellt und letztlich wird das Verfahren für Echtzeit-Freigabetests (Real Time Release Testing, RTRT) aktiviert.    

Verbesserte Wirkstoffentwicklung

CM eignet sich ideal für den QbD-Entwicklung und Herstellung von qualitativ hochwertigen Arzneimitteln, mit reduzierten Entwicklungszeiten, von denen letztlich die Patienten profitieren. CM sollte zu kleineren, jedoch operativ effizienteren und umweltfreundlichen Produktionsstätten führen, die eine kleinere, aber hoch qualifizierte Belegschaft erfordert. Dies macht die Rückkehr zur Herstellung in den USA zu einer attraktiven und wirtschaftlich praktikablen Option. Die Einbeziehung einer umfassenden PAT für das RTR bietet mehr Effizienz und deutlich reduzierte Zykluszeiten, was wiederum die Lagerbestände senkt und flexiblere Reaktionen auf Marktanforderungen ermöglicht. Darüber hinaus reduziert die Echtzeit-Überwachung und -Steuerung das Potential von Produktfehlern und Abfall. 

Die mit dem Übergang von traditionellen Chargen-Prozessen zu kontinuierlichen Prozessen verbundenen Kosten können durch die API-Einsparungen während der Entwicklung ausgeglichen werden, insbesondere bei Produkten mit hohem Wirkstoffanteil, großen Handelsvolumina oder teuren APIs. Die Verwendung der CM für Produkte in der Entwicklung kann höheres wahrgenommenes Risiko während dieses Übergangszeitraums darstellen, da diese Herstellungstechnologie neu ist und der Rechtsrahmen weiter definiert werden muss. Sobald jedoch diese Übergangszeit erfolgreich abgeschlossen wurde und sich die Technologie etabliert hat, stellt die Entwicklung von kontinuierlichen Prozessen ein geringeres Risiko dar, da Scale-up-Risiken vermieden werden und bereits in einer frühen Entwicklungsphase ein deutlich höheres Prozessverständnis erreicht werden kann. CM eignet sich nicht nur ideal für die QbD-Entwicklung und Produktion von qualitativ hochwertigen Arzneimitteln, sondern auch für bahnbrechende Therapien mit reduzierten Entwicklungszeiten, von denen letztlich die Patienten profitieren.

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