Die Bedeutung des Vorpressdrucks und der Verweilzeit für die Verringerung des Deckeln-Problems von Tabletten.

Lösen des Deckelns von Tabletten

Der Begriff Deckeln beschreibt die Abtrennung eines Quersegments vom Tablettenkopf, die normalerweise gleich nach dem Auswurf der Tablette aus der Matrize erfolgt. Die Beschädigung der Tabletten durch Deckeln führt ausnahmslos zur Ausmusterung der Produktionscharge. Bei einem registrierten Produkt ist die Änderung der Formulierung nicht die bevorzugte Option zur Lösung derartiger Probleme. Außerdem gibt es bei einem hochdosierten Produkt Grenzen für Änderungen der Produktionschargen und die Endlösung könnte das Problem des Deckelns nicht beheben.

Eine mögliche Alternative zur Verbesserung des Deckeln-Problems ist die Verwendung einer speziell entworfenen Rundläufer-Tablettenpresse, bei der im Vorverpressstadium ein Luftkompensator verwendet wird: Die Vorpresskraft kann in Verbindung mit einer erhöhten Verweilzeit vor der Hauptverpressung geändert werden. Diese neue Art der Anwendung einer Vorpresskraft wurde mit der GEA Rundläufer-Tablettenpresse mit Luftkompensator bei Granulat, das durch Granulation mit hohen Scherkräften vorbereitet wurde, getestet. Die Formulierung enthielt 78 % Acetaminophen (w/w) und 22 % Stärke (w/w). Die Modifikation der Presskraft bewirkte eine Reduzierung bzw. sogar eine Beseitigung der Kappenbildung ohne Beeinträchtigung der mechanischen Festigkeit der hergestellten Tabletten.

Methoden

Acetaminophen-Stärke-Granulat wurde mit 1,1 % Magnesiumstearat (w/w) und 0,16 % kolloidalem Silizium (w/w) trocken vermischt. Eine GEA Tablettenpresse (R190FT) mit 10 mm Stempeln wurde zur Herstellung von 325 mg flachen, abgeschrägten Tabletten verwendet. Verschiedene Tablettierungsparameter wurden untersucht, wie Vorpressdruck, Tablettenhöhe bei der Vorverpressung, Tablettenhöhe bei der Hauptverpressung und Rotorgeschwindigkeit.

Der Hautpressdruck, die Verweilzeit und die Pressrollenauslenkung werden für jede Charge der hergestellten Tabletten erfasst und gespeichert Chargen, die nach der Verpressung eine Deckelbildung von weniger als 10 % aufwiesen, wurden gemäß der USP Pharmacopoeia-Methoden näher in Hinblick auf die Tablettenstärke (Digimatic-Messschraube, Mitotuyo, Japan), die Druckfestigkeit (HT1, Sotax, Schweiz) und die Friabilität (TA20, Erweka, Deutschland) beurteilt. Auch die Anzahl der Tabletten, die nach dem Friabilitätstest eine Kappenbildung aufwiesen, wurde schriftlich festgehalten.

Ergebnisse und Diskussion

Die Herstellung von Tabletten aus Granulat erfordert die Anwendung einer bestimmten Presskraft oder eines bestimmten Drucks. Bei einer unzureichenden Presskraft kann sich das Granulat nicht zu einer kohärenten Masse oder zu Tabletten verfestigen, die einer weiteren Handhabung oder Verarbeitung widerstehen. Eine zu starke Presskraft kann wiederum ein Deckeln oder eine zu große Härte der Tabletten bewirken, die eine übermäßig verlängerte Zerfallszeit erfordern. In Bezug auf die Acetaminophen-Stärke-Formulierung wurde festgestellt, dass zur Tablettenherstellung ein Hauptpressdruck im Bereich von 108 – 140 N/mm2 erforderlich war. Tabletten, die mit einem Hauptpressdruck von über 140 N/mm2 hergestellt wurden, wiesen sofort nach der Verpressung eine Deckelbildung auf. Im Gegensatz dazu verfügten Tabletten, die mit einem niedrigeren Hauptpressdruck (<100 N/mm2) hergestellt wurden, eine sehr geringe Druckfestigkeit (<25 N) auf.

Bei jedem gewählten Hauptpressdruck innerhalb des Bereiches von 108 – 140 N/mm2 erhöhte sich die Druckfestigkeit der Tabletten bei Erhöhung des Vorpressdrucks, während sich die Friabilität und Deckelbildung der Tabletten verringerten. Bei einer Vorpressdruckgrenze von 34 N/mm2 und einem Hauptpressdruck von 108 N/mm2 konnte die Verweilzeit durch Einstellung der Tablettenstärke bei der Vorverpressung und der Rotationsgeschwindigkeit geändert werden. Der Luftkompensator an der Vorpresswalze drückte die Walze nach oben, wenn die Vorpresskraft die vorgegebenen Grenzwerte überschritt, und hielt den Vorpressdruck auf die Tablette auf einem konstanten Niveau, während sich die Verweilzeit entsprechend erhöhte.

Durch Erhöhung der Verweilzeit im Vorverpressstadium konnten die Druckfestigkeit der Tabletten erhöht und die Friabilität verringert werden (Abbildung 3). Plastische Verformung und Zersplitterung wurden als Verformungsmechanismen bei Acetaminophen in Verbindung gebracht. 1,2 Eine erhöhte Verweilzeit verlängerte die effektive Kontaktzeit, während der der Pressling einer Kraft ausgesetzt war, die imstande war, eine Deckelbildung zu verursachen und weitere plastische Verformungen zu ermöglichen. Dadurch erhöhten sich die Zeiten, um Bindekräfte zwischen den Partikeln zu generieren. Die anschließende Anwendung des Hauptpressdrucks erhöhte die Interaktion zusätzlich und verbesserte die mechanische Festigkeit der restlichen Tabletten.

Ohne angemessenen Eingriff im Vorverpressstadium, das die anfängliche Tablettenfestigung ermöglicht, könnte die Anwendung eines hohen Hauptpressdrucks einen Bruch der geformten Bindungen aufgrund einer möglichen Elastizitätsrückgewinnung verursachen und dadurch schwache Bereiche innerhalb der Tabletten erzeugen, durch die sie für eine Deckelbildung prädisponiert werden.

Referenzen

1. E. Doelker and E. Shotton, “The Effect of Some Binding Agents on the Mechanical Properties of Granules and Their Compression Characteristics,” Journal of Pharmacy and Pharmacology 29(4), 193–198 (1977).

2. P. Humbert-Droz, et al., “Densification Behaviour of Drugs Presenting Availability Problems,” International Journal of Pharmaceutical Technology and Product Manufacture 4(2), 29–35 (1983).   

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