Bei einer umfassenden Marktuntersuchung hat die Penn Pharma einen erhöhten Bedarf für das Outsourcing der Entwicklung und Produktion von hochwirksamen Medikamenten in fester Darreichungsform für den Onkologiemarkt festgestellt. Am Produktionsstandort von Penn Pharma werden seit mehr als 20 Jahren hochwirksame Produkte in fester Darreichungsform hergestellt, aber es wurden zusätzliche Kapazitäten benötigt.

Tablettierung unter voll integrierten Containment-Bedingungen

Penn Pharma (Tredegar, Wales) ist eines der ältesten Pharmaunternehmen in Großbritannien und wurde vor 30 Jahren gegründet, um der internationalen Gesundheitsbranche integrierte Arzneimittelentwicklung, Klinikmuster und Produktionsleistungen anzubieten. Bei einer umfassenden Marktuntersuchung hat das Unternehmen, das nur an einem Standort tätig ist und etwa 280 Mitarbeiter beschäftigt, einen erhöhten Bedarf für das Outsourcing der Entwicklung und Produktion von hochwirksamen Medikamenten in fester Darreichungsform für den Onkologiemarkt festgestellt. Penn Pharma hat ein Investitionsprojekt ins Leben gerufen, um die Standortkapazitäten an die Marktanforderungen anzupassen. Das Ziel bestand darin, eine neue Einrichtung für die Verarbeitung von mehreren aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (Active Pharmaceutical Ingredients, APIs) zu schaffen, die gemäß den ISPE-Richtlinien bei vollständigem Containment 1-120-kg-Chargen produzieren kann.

Der Standardumfang würde einen geometrisch skalierbaren Abgabe-, Granulierungs- und Mischprozess umfassen, der in der Lage ist, Dragees oder Hartgelkapseln mit einfachen/kombinierten APIs herzustellen. Mithilfe eines Quality by Design (QbD)-Ansatzes basierten die Ziele für das Ausbauprojekt auf den Säulen des Lean Manufacturing: Sicherheit, Qualität, Lieferung, Kosten und – in erster Linie – Mitarbeiter.

Die Herausforderung

Pharma-Penn-Containment
Penn-Pharmaanlage mit sicherem Containment

Am vorgesehenen Produktionsstandort werden seit mehr als 20 Jahren hochwirksame Produkte für die feste Darreichungsform hergestellt, aber es sind zusätzliche Kapazitäten erforderlich. Ohne Innovationen und Investitionen in eine bessere Technologie zur Herstellung von Tabletten in fester Darreichungsform und einen Verzicht auf die umständlichen Schutzanzüge, die die Entwicklung einschränkten und für die Mitarbeiter unbequem zu tragen sind, wäre Penn Pharma nicht in der Lage gewesen, die Produktion so weit zu erhöhen, wie es von den internationalen Pharmaunternehmen verlangt wurde und das Geschäft würde nur in dem gleichen Tempo wie der globale Outsourcing-Markt wachsen. Um die von der Marktuntersuchung erkannten Geschäftsmöglichkeiten zu nutzen, würde Penn Pharma ein vollständig neues Konzept beim Anlagendesign verfolgen müssen, das führende Technologien, neueste Techniken und verstärkte Forschung und Entwicklung durch Tests im Pilotmaßstab bis hin zur vollen Produktion einbezieht, und alles unter einem Dach.

Das Projekt

Pharma Kunde Penn Integrierte Granulierung
Granulierungssuite bei Penn Pharmaceuticals mit vollständigem Containment

2012 traf Penn Pharma die Entscheidung, seine 30 Jahre alten Anlagen in einen marktführenden Containment-Standort umzuwandeln und entschied sich basierend auf den folgenden technischen Entscheidungsfaktoren für GEA als Technologie-Partner:

  • Anbieter von Komplettlösungen, um die Verantwortung für die Integration sicherzustellen
  • lokale, schnelle Unterstützung für Ersatzteile und Dienstleitungen in Großbritannien
  • Containment-Lösungen, die alle Anforderungen erfüllen
  • technische Lösungen für alle Herausforderungen
  • Erfahrungen mit ähnlichen Projekten
  • beste Gesamtlösung.

Der Zeitplan für die Anlagenentwicklung ist in Tabelle I gezeigt: Die Anlage würde den höchsten Standards der cGMP-Produktion entsprechen; R&D im Pilotmaßstab und komplette Produktionseinrichtungen von Pulver bis hin zu Kapseln bieten und Schutzanzüge überflüssig machen. Dadurch wären sowohl Mitarbeiter als auch Prozesse in der Lage, eine verbesserte Produktion umzusetzen. Darüber hinaus würde es Vertrauen bei seinen internationalen Pharmakunden schaffen, wenn Penn Pharma seiner Sorgfaltspflicht in der gesamten Versorgungskette vollumfänglich nachkommt, indem ein Anbieter mit der neuesten Technologie und sicheren Arbeitsverfahren mit der Anlagenerweiterung beauftragt wird.

Partnerschaft mit GEA

Buck Valve Containment Web

Penn Pharma entschied sich für eine Zusammenarbeit mit GEA, nicht zuletzt aufgrund seiner Erfolgsgeschichte in der Containment-Technologie und seiner Prozesskompetenz bei der Entwicklung vollständig integrierter Produktionslinien. GEA arbeitete mit Penn Pharma von Anfang an eng zusammen, um ein erstes Konzept zu entwickeln und die erforderlichen Technologien auszuwählen. Dann wurden Ingenieurbüros hinzugezogen, um sicherzustellen, dass die Anlage optimal an das Containment angepasst wird.

So wurden beispielsweise kleine und große Prozessabläufe vollständig abgebildet, die alle Aspekte der Mitarbeiter- und Materialbewegung abdecken, bevor das endgültige Reinraum-Layout festgelegt wurde. Alle Versorgungs- und Dienstleistungen in den technischen Bereichen wurden nach einem Dreischicht-Sandwich-Konzept entwickelt, das Wartung vereinfacht. Die HEPA-Filter und Staubabzugssysteme wurden so konzipiert, dass „sichere Filterwechsel” problemlos möglich sind. Die Auslegung der Anlage begann mit einer Wertstromanalyse, um die Anzahl von Transfers zwischen einzelnen Prozessschritten zu minimieren (sowohl kleine und große Prozessströme haben volle Flexibilität). Alle Containment-Klappen wurden auf eine 150-mm-Öffnung vereinheitlicht und die Schüttgutbehälter (Intermediate Bulk Container, IBC) weisen ein geometrisch aufrüstbares Fassungsvermögen auf (1-120 kg). Eine Hicoflex®-Einwegbeutel-Option kann optional gewählt werden, um die Kosten und Verzögerungen einer Reinigungsvalidierung auszuschließen.

GEAs Ansatz bestand darin, sein Containment-Know-how einzusetzen, um die Schutzanzüge überflüssig zu machen und stattdessen Containment-Schnittstellen einzusetzen (Buck® MC High-Containment-Klappen und Hicoflex®). Dies würde nicht nur Schnittstellen mit GEAs modernen Granulierungs-, Containment- und Verpresstechnologien bilden, sondern auch mit Anlagen von Drittanbietern wie beispielsweise einem Pulverabgabe-Isolator und, im weiteren Anlagenverlauf, mit Elementen zur Kapselbefüllung und Tablettenbeschichtung. Auf diese Weise würde eine vollständig abgeschlossene Pulver-zu-Kapsel-Anlage in einem offenen Arbeitsumgebung entstehen. Aus sicherheitstechnischer Sicht wurde jedes Anlagenteil so entwickelt, dass es bei Raumunterdruck arbeitet, um maximales Containment zu gewährleisten. Jeder Reinigungsvorgang ist automatisiert und validiert, um eine Kreuzkontamination zu vermeiden, und die gesamte Anlage wurde unabhängig SMEPAC-getestet (Standardized Measurement Equipment Particulate Airborne Concentration).

Lieferumfang

Pharma Kunde Penn PharmaConnect
Abbildung 2: PharmaConnect®-System „Through the wall”

Die neue Anlage kann sich als das erste kommerzielle PharmaConnect®-System „Through The Wall” in Europa rühmen. Dies ermöglicht es den Wissenschaftler in der Pharmazeutik, eine Verbindung mit verschiedenen Verarbeitungstechnologien herzustellen, um Techniken zu bewerten und die Produktqualität während Granulierungs- und Trocknungsprozessen in der Entwicklung zu optimieren. Durch den Einsatz von Containment-Schnittstellen wie Buck® MC-Doppelklappen und Hicoflex®-Einwegkupplungen ermöglicht diese innovative Technologie eine hohe cGMP-Produktion und gewährleistet die sichere Übertragung der hochwirksamen Inhaltsstoffe zwischen IBC und/oder den Verarbeitungsanlagen. Die abgeschlossene Forschungs- und Entwicklungslinie für die Feuchtgranulation – unter Einbeziehung des PharmaConnect®-Systems – umfasst auch die Abgabe von Hilfsstoffen und dem Wirkstoffpulver, PMA™-Granulation und Flexstream™-Wirbelschichtverarbeitung, Trockenmahlen, Granulatsammlung und Mischung, Tablettierung mit einer MODUL™ P-Tablettenpresse mit einem offline waschbaren ECM (austauschbares Druckmodul) und Pelletbeschichtung. Die Produktionslinie umfasst GEAs PMA™ 150 und Flexstream™ 1000 zum Granulieren und Trocknen.

Darüber hinaus verfügt die Anlage über eine abgeschlossene R&D-Linie für das direkte Verpressen und eine getrennte Produktionslinie, die Containment-Schnittstellen für die Abgabe von Pulver, API und Arzneimittelträgern, Trockenmahlen, Pulversammlung und Mischung umfasst. Alle Anlagenteile mit Ausnahme der MODUL™ P-Tablettenpresse können an Ort und Stelle gereinigt werden. Die Tablettenpresse umfasst ein offline waschbares ECM, das alle produktberührenden Bauteile der Maschine enthält und innerhalb von 30 Minuten entfernt und ausgetauscht werden kann, so dass auch während eines Produktwechsels eine hohe Produktivität aufrecht erhalten werden kann.

Sichtbare Ergebnisse

Liquid-Layering Web

Die neue Anlage hat Penn Pharma zu einem Komplettanbieter für die Entwicklung und Produktion von hochwirksamen Medikamenten mit einer der weltweit modernsten und effizientesten Anlagen gemacht. Das Projekt hat die Kapazität der Anlage deutlich erhöht und das Unternehmen in die Lage versetzt, rund 500 zusätzliche Chargen während eines standardmäßigen Zweischichtbetriebs zu produzieren. Die gesamte Produktionsanlage wurde für ein maximales Containment entwickelt, um eine sichere Arbeitsumgebung für das Bedienpersonal ohne die Notwendigkeit von Schutzanzügen zu gewährleisten. Dies erfüllt die Anforderungen der pharmazeutischen Industrie und der Gesundheits- und Sicherheitsorganisationen nach einem geschlossenen Herstellungssystem als primäres Mittel zum Schutz des Bedienpersonals und der Arbeitsumgebung. Darüber hinaus fördert es das Vertrauen der internationalen Kunden von Penn Pharma, indem die Umweltauswirkungen der Herstellungsvorgänge genauestes überwacht und die ethische Verantwortung des Unternehmens eingehalten wird.

Hauptvorteile

Verarbeiten von hochwirksamen Produkten

Die neue Anlage bietet neben einer höheren Produktivität und Flexibilität auch ein besseres Arbeitsumfeld für die Mitarbeiter. Die Zusammenarbeit mit einem einzigen Technologie-Partner gewährleistete eine schnelle und effektive Kommunikation, so dass das Projekt kosteneffizient und einfach zu verwalten war. Penn Pharma profitierte von der Schnittstellensicherheit, ohne dass ein weiterer technischer Partner für die Verwaltung der Schnittstellen bezahlt werden musste, ein Vertrag in einer Währung nach GEA Vorgaben und Einsparungen im Lieferumfang. Von Beginn an haben Penn und GEA eng zusammengearbeitet, um im Rahmen des vorgegebenen Budgets und eines anspruchsvollen Zeitplans ein überzeugendes Endergebnis zu liefern: die erste Produktcharge von beschichteten Tabletten wurde von Penn Pharma innerhalb von 12 Monaten nach dem Eingang der Erstbestellung ausgeliefert. Der gesamte FAT-, IQ- und OQ-Prozess wurde gemeinsam verwaltet, um einen angemessenen Validierungsgrad vor der PQ und Produktion zu schaffen.

Ähnlich konnte GEA bei der Gebäude- und Versorgungsauswahl helfen, handelsübliche Systeme wie Klimaanlagen und Einheiten für gereinigtes Wasser und modulare Reinräume unter Einhaltung der notwendigen Vorlaufzeiten und einer effektiven Budgetkontrolle zu sichern. Der gesamte Prozess wurde fachgerecht durchgeführt und, obwohl Geräte aus verschiedenen Ländern bezogen werden mussten, wurde jedes Teil rechtzeitig in seinem jeweiligen Reinraum installiert. Die Anlage bietet nun R&D, Pilot-Produktion und volle Produktionseinrichtungen unter einem Dach mit nahtloser Übergabe und Upscaling zwischen den Produktionsstufen. Und da alle Schnittstellen strengen Containment-Tests im Einklang mit den SMEPAC-Anforderungen unterzogen wurden, hat GEA seine Kompetenz in der Containment-Technologie eingesetzt, um eine sichere und produktive Anlage gemäß den Anforderungen von Penn Pharma zu gewährleisten.

Ein Penn Pharma-Vertreter erklärte: „Wir glauben, dass wir eine innovative und einzigartige Anlage für unsere Kunden auf dem Outsourcing-Markt aufgestellt haben. Diese Anlage für hochwirksame Arzneimittel in fester Darreichungsform ist ein wahrhaft Contained Manufacturing-Betrieb mit modernster Technik. Sie bietet nicht nur die Flexibilität, Produkte für unsere Kunden schnell auf den Markt zu bringen, sie gewährleistet darüber hinaus das höchste Niveau an Reinigung, Bedienersicherheit und Umweltabwasserkontrollen.”

Rezension: Die Projektziele

Pharma Kunde Penn Einweg-Containment
Hicoflex™ Einweg-Containment

Sicherheit: Die Anlage wurde entwickelt, um mehrere APIs mit Arbeitsplatzgrenzwerten (AGW) bis zu 0,01 µm/m3 zu verarbeiten, basierend auf einem 8 Stunden gewichteten Durchschnittswert (TWA). Der Ansatz war etwas unkonventionell, da er auf dem Einsatz von negativen Druckgeräten beruhte, die die Notwendigkeit für persönliche Schutzausrüstung im Routinebetrieb eliminieren würde.

Qualität: Der neue Betrieb unter Containment-Bedingungen musste die regulatorischen Anforderungen aller globalen Märkte erfüllen, die von diesen Standort aus beliefert werden, einschließlich der USA, Japan, Südamerika und Europa.

Lieferung: Die Anlage wurde ausreichend flexibel konzipiert, um Kunden während der Entwicklung, der Frühphase und der kommerziellen Versorgung zu unterstützen. Es gab einen engen Zeitplan, und unter anderem musste ein Parkplatz innerhalb von 12 Monaten in eine Betriebsstätte umgewandelt werden.

Kosten: Hinsichtlich Qualität oder Sicherheit konnten keine Kompromisse eingegangen werden; die erfolgreiche Beschaffung der Ausrüstung war der Schlüssel. Ein robustes FMEA-Auswahlverfahren und eine kommerzielle Angebotsanalyse wurde durchgeführt, um branchenführende Geräte zu einem wettbewerbsfähigen Marktpreis zu sichern.

Menschen: Mit einem Anfangsteam von fünf Projektmitgliedern, unterstützt durch eine externe Projektplanung und ein Konstruktionsteam, lag der Fokus auf einer schnellen Markteinführung. Ausgerüstet mit einem vollständigen Satz an Formulierung, Qualität, Validierung, Engineering, regulatorischen und operativen Fähigkeiten und einer Budgetkontrolle wurden alle Hebel in Bewegung gesetzt, eine einzigartige, marktführende Anlage zu erstellen.

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