Eine innovative MUPS-Tablettenproduktionslinie wurde entwickelt, die eine Entmischung beseitigt und den Prozessausstoß deutlich erhöht.

Produktion von MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet System)

Zahlreiche Pharmahersteller berichten, dass die Produktion von MUPS (Multiple Unit Pellet System)-Tabletten mittels herkömmlichem Containermischen zum Beschicken einer Tablettenpresse nicht unerhebliche Schwierigkeiten hinsichtlich Produktivität und Homogenität des Chargeninhalts mit sich bringt. Da MUPS-Mischungen anfällig für eine Partikelentmischung sind, wurde ein neues Produktionssystem entwickelt, das diese Herstellungsineffizienzen und Produktqualitätsrisiken beseitigt.

Was ist MUPS?

MUPS ist eine pharmazeutische Feststoff-Verabreichungsform, die durch das Verpressen eines Gemischs aus wirkstoffhaltigen Pellets und Pulver-Hilfsstoffen hergestellt wird (Abbildung 1). Die Pellets haben einen sphärischen Kern, der den Wirkstoff enthält oder mit ihm beschichtet ist, sowie eine oder mehrere Schutzschichten für die kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffs. Die Pulverphase umfasst in der Regel eine Vormischung, die Komponenten wie Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel und Sprengmittel enthält. Die Pellets in einer MUPS-Formulierung haben einen Massenanteil von 20 bis 70 % und liegen in der Größenordnung zwischen 300 bis 2000 µm, während die Hilfsstoffe normalerweise kleiner als 200 µm sind. Somit können sich MUPS-Formulierungen bezüglich Fließfähigkeit, Verpressbarkeit und Entmischungsrisiko je nach Konzentration und Größe der Pellets sehr unterschiedlich verhalten.

Die Herausforderung bei der MUPS-Verpressung

Die Partikelgröße der Hilfsstoffe in der Pulverphase liegt typischerweise zwischen 50 und 200 µm. Darüber hinaus ist die Schüttdichte in der Pelletphase im Allgemeinen größer als 0,7 g/cm3, während die Dichte der Hilfsstoffmischung bei 0,4 bis 0,6 g/cm3 liegt. Diese signifikanten Unterschiede in der durchschnittlichen Partikelgröße und -dichte machen eine MUPS-Mischung extrem anfällig für eine Entmischung. Es ist daher von entscheidender Bedeutung, die Einheitlichkeit der Mischung während Lagerung, Transport und Zufuhr der MUPS-Formulierung in die Tablettenpresse aufrecht zu halten, bis die Mischung zum Verpressen in die Matrizen gefüllt wird. Tritt während des Transfers eine Entmischung auf, könnten Tabletten mit einer OOS-Pelletkonzentration und somit mit einem OOS-API-Gehalt produziert werden. Die Einheitlichkeit des Wertstoffgehalts in einer produzierten Charge würde somit die Qualitätsprüfungen nicht erfüllen und die Charge müsste zurückgewiesen werden.

Klassisches Produktionsverfahren

Die Herstellung von MUPS-Formulierungen erfolgt allerdings in der Regel durch Trockenmischen von Pellets und Hilfsstoffen in einem Containermischer und das Ausschleusen des Gemischs in eine Trommel oder einen IBC. Der IBC wird dann in einen Lagerungsbereich transportiert oder sofort in den Verpressraum transferiert. Der Behälter wird über die Tablettenpresse angehoben und der Austrittsschacht ist mit dem Einlass der Tablettenpresse verbunden. Während dieser Verfahren kann aufgrund von Vibration und Schwerkraft eine Perkolationsentmischung und eine Haufenentmischung in dem Behälter stattfinden. Aus diesem Grund kann die Einheitlichkeit der Mischung innerhalb des Behälters in vielen Fällen nicht garantiert werden.

Wenn das Behälterabgabeventil geöffnet wird, fällt die MUPS-Formulierung in den Zuführschacht und die Schaufelzuführung der Tablettenpresse. Während des Falls der Formulierung tritt eine Entmischung aufgrund der Luftstromsiebung auf, und – wenn der IBC nicht ausreichend entlüftet wird – aufgrund der Luftbewegung durch das Mischbett auch innerhalb des IBC. Diese mehrfach auftretende Entmischung führen häufig zu starken Schwankungen bei der Mischungszusammensetzung und somit schwankt auch der Pelletgehalt der produzierten Tabletten erheblich. Dies bedeutet, dass während des Verpressvorgangs große Mengen OOS-Tabletten hergestellt werden (hauptsächlich, aber nicht ausschließlich, am Anfang und am Ende der Charge).

Leider ist es während des Verpressvorgangs nicht möglich zu erkennen, ob der Pelletgehalt einer Tablette innerhalb der Spezifikationen liegt oder nicht. Dies bedeutet, dass OOS-Tabletten nicht identifiziert und von der Tablettenpresse zurückgewiesen werden können. In der Vergangenheit wurde diesen Beschränkungen wie folgt begegnet

  • Zurückweisen einer festen Tablettenmenge zu Beginn und zum Ende der Charge – in einigen Fällen bis zu 15 %
  • häufigere Probenahme und API-Analyse, um Einheitlichkeit der Charge zu bewerten. Wenn zu viele Tabletten die Analysekriterien nicht erfüllen, wird die gesamte Charge zurückgewiesen.

Natürlich ist dies eine verschwenderische Produktionsmethode, die zu schlechter Produktivität und schlechter Ausbeute führt. Darüber hinaus ist mit der Freigabe von OOS-Chargen ein erhebliches Qualitätsrisiko verbunden.

Eine innovative Lösung

Zur Steigerung des Prozessertrags und zur Sicherung der Tablettenqualität wurde ein neues, innovatives MUPS-Produktionsverfahren – ein kontinuierliches Dosier-, Misch- und Verpresssystem – entwickelt, um diese Produktionsineffizienzen und Produktqualitätsrisiken zu beseitigen. Das Entmischen bleibt auf einem absoluten Minimum und die Online-Prozessüberwachung erkennt Out-of-Specification-Tabletten (OOS).

Zwei Dosierdifferenz-Schneckenförderer, entweder gravimetrisch oder per Unterdruck beschickt, werden über der Tablettenpresse montiert; einer führt die Pellets zu, der andere die vorgemischten Hilfsstoffe. Typ und Konfiguration der Förderer können an die Eigenschaften der Pellets oder der Pulverphase angepasst werden und für bestimmte Anwendungen optimal eingestellt werden. Sowohl Pellets als auch Hilfsstoffe werden kontinuierlich über Fallrutschen in einen konischen Bandmischer oberhalb der Tablettenpresse zugeführt, in dem die beiden Produktströme zu einem einheitlichen MUPS-Formulierungsstrom vermischt werden, der wiederum der Tablettenpresse zugeführt wird. Der Füllgrad des Mischers wird genau gesteuert, da er die Verweilzeit in der Mischvorrichtung und somit die Mischzeit bestimmt.

Der konische Mischer ist direkt über der Tablettenpresse montiert, damit die Transferstrecke zwischen dem Mischen und dem Verpressen möglichst kurz ist und das Risiko einer Entmischung auf ein Minimum reduziert wird. Das Übertragungsrohr vom Mischer zum Vorschubrahmen der Tablettenpresse misst ca. 60 cm und könnte eine Entmischung induzieren, wenn es direkt mit der Schaufelzuführung verbunden ist. Um dies zu vermeiden, wurde ein Spezialventil entwickelt, um den „Plug-Flow” über ein vertikales Pulverförderrohr zu gewährleisten: das Pulver-Dosierventil oder PDV. Das PDV ist direkt über der Schaufelzuführung montiert und wird über einen separaten Elektromotor angetrieben. Außerdem wurde das Design der Förderer-Grundplatte und des Schaufelrads geändert, um eine Entmischung und/oder Pellet-Beschädigung im Zufuhrrahmen zu vermeiden.

Verbesserter Prozessertrag und Einheitlichkeit des Inhalts

Das kontinuierliche Dosier-Misch-Verpresssystem wurde in enger Zusammenarbeit mit einem führenden Pharmaunternehmen entwickelt, konstruiert und umfangreich getestet. Die Ergebnisse waren signifikant:

  • stabile Einheitlichkeit der Tabletteninhalte in der gesamten Charge, Verringerung des Risikos der Zurückweisung der Charge
  • Anfangsverluste wurden um den Faktor 3 (von 15 % auf 5 %) reduziert, und weitere Reduzierungsmöglichkeiten wurden identifiziert
  • Prozessstopp und -neustart ohne Produktverluste
  • exakt gesteuertes Chargenende mit minimalen Produktverlusten
  • das GEA Dual Control System erkennt und weist Tabletten mit einem erhöhten Risiko von OOS-Pelletgehalt zurück.

Das System ist darüber hinaus mit einem integrierten „Dual Control”-System ausgestattet, das zwei Qualitätsparameter für jede Tablette (Dickenschwankungen bei konstantem Vorpressdruck und Maximalkraft beim Verpressen) erfasst, während bei konventionellen Verpressen nur ein Parameter (Maximalkraft beim Verpressen) gemessen wird. Durch Messen und Kombinieren dieser beiden Signale können Tabletten mit abweichender Pelletkonzentration erfasst werden. Das System kann die Pelletkonzentration nicht vorhersagen, aber es kann Tabletten mit einem erhöhten Risiko für einen OOS-Pelletgehalt erfassen. Solche Tabletten können dann zurückgewiesen werden, wodurch das Risiko der Produktion einer Charge, die die Kriterien für die Einheitlichkeit der Inhalte nicht erfüllt, reduziert wird. Das kontinuierliche Dosier-Misch-Verpresssystem steht jetzt im GEA-Testzentrum in Belgien für Produktversuche der Kunden zur Verfügung.

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