Die Nachfrage nach einer geschlossenen Handhabung und Verarbeitung von Pharmazeutika begann vor etwa 15 Jahren stark zu steigen, als sich die Aufmerksamkeit verstärkt auf Gesundheitsschutz- und Sicherheitsthemen und auf die Entwicklung von hochpotenten aktiven pharmazeutischen Wirkstoffen (HPAPI) richtete.

Allgemeine Erwägungen

 

Die Antwort der Lieferanten für pharmazeutische Ausrüstungen hat wesentliche Verbesserungen auf dem Markt bewirkt, erreichbare Containment-Stufen, die sich sowohl der etablierten Ausrüstung für die Handhabung von Feststoffen wie auch neuer, innovativer Techniken bedient. Die Wahl der geeigneten Ausrüstung erfordert jedoch ein grundlegendes Verständnis von gewissen Containment-Aspekten: zuerst muss die gewählte Ausrüstung auf der gewünschten Stufe arbeiten; dann sollten teure und aus finanzieller Sicht unnötige Investitionen vermieden werden.

Der nachfolgende Artikel beschreibt Aspekte wie produktspezifische Expositionsgrenzen, ausrüstungsspezifische Expositionswerte und letztendlich die Korrelation zwischen beiden. Nur wenn diese Aspekte richtig vereint werden, können wir über eine maßgeschneiderte Containment-Lösung diskutieren. 

Was ist Containment und wozu brauchen wir Containment? Im Wesentlichen ist Containment die Trennstelle zwischen Produkt und Personal/Umgebung in Form einer Barriere. Containment ist erforderlich, um zu verhindern, dass negative Einflüsse (Kontaminationen) von einem Bereich zu einem anderen und umgekehrt übertragen werden können.

Der persönlicher Schutz ist dabei ein wesentlicher Aspekt. Die menschliche Gesundheit darf nicht gefährdet werden, das heißt, dass jeder Arbeitgeber die Pflicht hat, seine Angestellten vor der Exposition durch gesundheitsgefährdende Stoffe zu schützen. In Wirklichkeit kann es jedoch keinen 100%igen Schutz alleine durch die Ausrüstung geben. Daher muss der Arbeitgeber - mit Hilfe der geeigneten Ausrüstung - dafür sorgen, dass der tatsächliche Expositionspegel der Ausrüstung niedriger als die produktspezifische Expositionsgrenze ist.

Produktbezogene Überlegungen

In der pharmazeutischen Industrie ist der Grenzwert für berufliche Exposition (Occupational Exposure Limit, OEL) der gängigste Wert zur Bestimmung der produktspezifischen Expositionsgrenze, der ein Bediener ausgesetzt werden darf. Eine pharmazeutische Arbeitsgruppe berechnet den jeweiligen OEL sobald ein neues Produkt definiert und kategorisiert wurde. 

Die Basis zur Berechnung des OEL ist der Wert, bei dem keine schädlichen Befunde beobachtet werden (NOEL, No Observable Effect Level). Dieser Wert wird durch Testen des neuen aktiven pharmazeutischen Wirkstoffs (API) an Einzelpersonen bestimmt. Die tägliche Dosis des aktiven Wirkstoffs in mg/(kg Körpergewicht pro Tag) wird täglich erhöht, bis die erste Person eine Reaktion (lead effect) zeigt. Der NOEL wird dann mit dem durchschnittlichen Körpergewicht der Person multipliziert, um die für einen Bediener akzeptable Expositionsmenge zu berechnen. Unter Berücksichtigung, dass der Bediener das Produkt hauptsächlich übertragen durch die Luft einatmet, wird der zuvor berechnete Wert weiter durch das Volumen, das Menschen täglich einatmen, dividiert. Einige zusätzliche Sicherheitsfaktoren (SFx) berücksichtigen die Ernsthaftigkeit der Erstreaktion oder die Unterschiede zwischen den teilnehmenden Personen und Versuchstieren.

[1] OEL = NOEL x Körpergewicht/(V x SF1 x SF2)

Dieser OEL gibt nun einen Wert für die Menge der in der Luft übertragenen Produktpartikel in der Arbeitsumgebung an, der ein Bediener täglich während seines ganzen Lebens ausgesetzt werden darf, ohne gesundheitliche Schäden zu erleiden.

Ausrüstungsbezogene Überlegungen

Die tatsächlichen Expositionspegel der Ausrüstung können nicht berechnet werden, sie können jedoch durch eine Messung bestimmt werden. Diese erfolgt anhand von speziellen Verfahren zur Probenahme aus der Luft; die Menge der gesammelten von der Luft übertragenen Partikel wird dann durch eine Analyse bestimmt. Diese Menge wird durch das Luftvolumen, das bei der Probenahme durch den Luftprobensammler strömt, dividiert und ergibt einen Wert in µg/m3. Dieser Wert stellt nur einen durchschnittlichen Expositionspegel für die spezifische Probenahmezeit dar, einen zeitlich gewichteten Durchschnitt (TWA, Time Weighted Average). Im Allgemeinen arbeitet die pharmazeutische Industrie mit zwei verschiedenen Arten von TWA: Der Short Term Weighted Average (SSTWA) basiert auf eine Probenahmezeit von 15 Minuten; der Long Term Time Weighted Average (LTTWA) beruht auf einer Probenahmezeit von 8 Stunden.

Bis vor kurzem hat es keine Richtlinien gegeben, die beschrieben haben, wie diese Probenahmen erfolgen müssen. Daher wurden für eine bestimmte Containment-Ausrüstung zahlreiche voneinander abweichende Expositionsleistungsdaten bestimmt und veröffentlicht. Diese Daten waren nicht vergleichbar und waren oft nicht für die Verwendung bei existierenden pharmazeutischen Installationen geeignet.

Eine von GEA initialisierte und von einer internationalen Arbeitsgruppe erstellte Leitlinie wurde jetzt von der ISPE veröffentlicht und ist als SMEPAC (Standardised Measurement of Equipment Particulate Airborne Concentration) bekannt. Diese Leitlinie definiert nun die erforderlichen Testverfahren und Parameter und richtet sich so genau wie möglich nach den tatsächlichen Betriebsbedingungen. Die Daten, die anhand von Tests auf Grundlage der SMEPAC erhalten wurden, liefern den STTWA für ein 100 % reines aktives Material.

Interpretation der OEL- und TWA-Werte

Zusammenfassend wissen wir also, dass der Arbeitgeber durch Verwendung einer geeigneten Ausrüstung gewährleisten muss, dass der tatsächliche Expositionspegel der Ausrüstung niedriger als die produktspezifische Expositionsgrenze ist. Es muss nachgewiesen werden, dass die LTTWA-Exposition von Seiten der Ausrüstung geringer ist, als der Grenzwert für die berufliche Exposition (OEL). 

[2] LTTWA < OEL

Das bedeutet jedoch nicht, dass die Daten, die durch Prüfungen nach SMEPAC erhalten werden, niedriger als der OEL sein müssen. Wie oben beschrieben, zeigen die Expositionsdaten nach SMEPAC den STTWA für einen reinen API. Bei einigen Anwendungen, wie z. B. beim Laden und Entladen, kann es nur beim Ankoppeln, Transfer und Abkoppeln zu einer ausrüstungsbezogenen Exposition kommen, die normalerweise weniger als 15 Minuten beträgt.

Die SMEPAC-Daten zeigen die genaue Expositionsmenge für diese 15 Minuten (während denen ein vollständiger Öffnungs- und Schließzyklus erfolgt. Um also den LTTWA auf Grundlage eines bekannten STTWA für die Ausrüstung berechnen zu können, dividieren wird den STTWA durch 32 (8 Std. = 32 x 15 Minuten) und multiplizieren den erhaltenen Wert mit der effektiven Anzahl der Zyklen.

[3] LTTWA = (STTWA/32) x Anzahl der Zyklen

Immer mehr pharmazeutische Firmen berücksichtigen zusätzlich auch den Verdünnungsfaktor des gehandhabten Produkts. Da sich die von SMEPAC angegebenen Expositionsdaten der Ausrüstung auf einen mit reinem API durchgeführten Test beziehen, gibt das verdünnte Material nur einen Teil des aktiven Materials ab, das dem Verdünnungsfaktor entspricht (in der Annahme, dass der Aktivstoff im selben Verhältnis abgegeben wird). Das bedeutet, dass der tatsächliche LTTWA für ein verdünntes Material folgendermaßen berechnet werden kann:

[4] LTTWA = (STTWA/32) x Anzahl der Zyklen x Verdünnungsfaktor

Der so berechnete LTTWA ist jetzt niedriger oder gleich wie der produktspezifische OEL.

Bewertung der Ausrüstung

Hicoflex-Technologie Web
Hicoflex®-Technologie

Die Formel [4] kann verwendet werden, wenn der Herstellungsprozess für ein gegebenes Produkt bestimmt wurde und die geeignete Containment-Ausrüstung ausgewählt wurde. Unter der Annahme, OEL = LTTWA, können wir LTTWA durch den bekannten OEL ersetzen und den erforderlichen STTWA folgendermaßen berechnen:

[4] erf. STTWA = (OEL x 32)/(Anzahl der Zyklen x Verdünnungsfaktor)

Ein Beispiel: Ein Bediener arbeitet eine ganze Schicht lang in einer Entladestation. Bei dem gehandhabten Produkt handelt es sich um Ethinylestradiol, das einen OEL von 0,035 µg/m3 aufweist. Pro Schicht erfolgen acht Zyklen (Öffnen und Schließen). In diesem Prozessstadium ist das Material bereits auf eine Konzentration von 5 % des Aktivstoffs verdünnt. Der erforderliche STTWA für einen Öffnungs- und Schließzyklus für diesen Prozessschritt lautet 

erf. STTWA = (OEL x 32)/Anzahl der Zyklen x Verdünnungsfaktor

erf. STTWA = 0,035 (µg/m3) x 32/8 x 0,05

erf. STTWA = 2,8 µg/m3

Bei einem von SMEPAC abgeleiteten STTWA von 2,8 µg/m3 empfiehlt GEA das BUCK® MC Ventil für diese Anwendung (vorzugsweise mit einer zusätzlichen Abdeckung zur Gewährleistung einer besseren Leistung) oder die Verwendung der Einweg-Hicoflex®-Technologie.

Zusammenfassung

IBC Hubsäule Internet

In Bezug auf unlängst eingebaute Installationen bedeutet unser derzeitiges Wissen über Containment, wie oben beschrieben, dass wir maßgeschneiderte Lösungen für die pharmazeutische Industrie anbieten, indem wir die Verwendung von Containment-Schnittstellen mit unterschiedlichen Expositionsleistungspegeln an unterschiedlichen Stellen in einer Prozessanlage integrieren. In den frühen Stadien der Formulierung, in denen 100 % reine Aktivstoffe verarbeitet werden, ist eine hohe Leistung und teurere Ausrüstung erforderlich. In den abschließenden Prozessschritten (wie z. B. beim Entladen einer Tablettenpresse) ist eine kostengünstigere Ventillösung mit geringeren technischen Leistungen ausreichend.

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