Pharmazeutischen Herstellern stehen eine ganze Reihe von Granulations-Technologien zur Verfügung. In Anbetracht der Bedeutung der Granulation bei der Herstellung von oralen Darreichungsformen bietet der vorliegende Artikel gute Einblicke und Empfehlungen für verschiedenen Prozesse.

Granulations-Technologie

In der pharmazeutischen Industrie sind die drei häufigsten Granulationsprozesse für die Herstellung von Solida-Darreichungsformen die Nassgranulation, die Trockengranulation (Walzenkompaktierung) und die Direktmischung. In Anbetracht der Bedeutung der Granulation bei der Herstellung von oralen Darreichungsformen - in der Regel feine pharmazeutische Verbindungen, bei denen eine Granulation zur Verbesserung der Fließfähigkeit und Verarbeitungseigenschaften für die Tablettierung nötig ist - und der extensiven Nutzung dieser Technik in der Industrie ist es von großer Bedeutung, die Prinzipien und Optionen zu verstehen, die nachstehend zusammengefasst sind. Ein offensichtlicher Vorteil der Walzenkompaktierung besteht darin, dass bei diesem Prozess keine Feuchtigkeit vorhanden ist; aus diesem Grund handelt es sich dabei um eine ideale Verarbeitungsform von Verbindungen, die physikalisch oder chemisch instabil sind, wenn sie mit Feuchtigkeit in Berührung kommen. Außerdem müssen die hergestellten Granulate nicht getrocknet werden; damit sind sie in der Regel auch energieeffizienter. 

Trockengranulation: Dieser Prozess dient der Granulatbildung ohne die Zuhilfenahme einer Flüssigkeitslösung, da das zu granulierende Produkt auf Feuchtigkeit oder Wärme empfindlich regiert und sich nicht gut kompaktieren lässt. Zur Granulatbildung ohne Feuchtigkeit gehören die Kompaktierung und Größenreduzierung der Mischung, um eine granulare, rieselfähige Mischung einheitlicher Größe herstellen zu können. Auf diese Weise werden die Primärpulverpartikel unter hohem Druck mit Schwenkmischern/Granulierern oder High-Shear-Mischern/Granulierern zusammengefügt. Die Trockengranulation kann auf zwei Arten erfolgen: entweder wird eine große Tablette (Druck) mit einer HD-Tablettenpresse hergestellt, oder das Pulver wird zwischen zwei Walzen gepresst, aus denen das Material in Blattform herauskommt (Walzenkompaktor/Chilsonator). Wird für die Trockengranulation eine Tablettenpresse verwendet, besitzen die Pulver unter Umständen keinen ausreichenden Eigenfluss, damit das Produkt gleichförmig in die Matrizenform eingespeist werden kann; dies führt zu verschiedenen Verdichtungsgraden. Der Walzenkompaktor (Granulierer-Kompaktor) arbeitet mit einem Schnecken-Speisesystem, das gleichförmig Pulver zwischen die beiden Druckwalzen einspeist. Das Pulver wird zwischen diesen Walzen zu einem Band oder zu kleinen Pellets kompaktiert und läuft durch eine Mühle mit niedrigen Scherkräften. Wenn das Produkt entsprechend komprimiert ist, durchläuft es vor der Tablettenpresse noch eine Mühle und eine Endmischung.

Nassgranulation: Die Zugabe einer Flüssigkeitslösung zu Pulvern bedeutet, dass man Granulationsflüssigkeit zugibt, um die Mischung von primären Trockenpulverteilchen zu verdichten. Die Flüssigkeit enthält ein Lösungsmittel, das flüchtig sein muss, damit es durch Trocknung entfernt werden kann. Außerdem darf es nicht toxisch sein. Typische Flüssigkeiten sind Wasser, Ethanol und Isopropanol, entweder allein oder in Kombination. Die Flüssigkeitslösung kann entweder auf der Basis von Wasser (ungefährlicher) oder auf der Basis von Lösungsmitteln sein. Wenn Wasser in Pulver eingemischt wird, können sich dadurch Verbindungen zwischen den Pulverpartikeln bilden, die so stark sind, dass sie sich miteinander verkoppeln. Sobald das Wasser getrocknet ist, können die Pulver auseinander fallen. Aus diesem Grund ist Wasser allein nicht stark genug, eine Bindung zu erzielen und zu halten. In solchen Fälle gehört zur Flüssigkeitslösung ein entsprechendes Bindemittel. Sobald die Lösung/Wasser getrocknet ist und die Pulver sich zu einer festeren Masse verdichtet haben, kann die Granulation durch ein Walzwerk gehen. 

Der Prozess kann sehr einfach oder sehr komplex sein; dies hängt von den Eigenschaften der Pulver und des verfügbaren Equipments ab. Beim traditionellen Nassgranulationsverfahren wird die nasse Masse durch ein Filtersieb gedrückt; dabei entsteht ein Nassgranulat, das anschließend getrocknet wird. Bei der nachfolgenden Prüfphase werden Granulat-Agglomerate zerkleinert. Bei der Verarbeitung von auf Wasser empfindlich reagierenden Medikamenten oder in Fällen, bei denen eine schnelle Trocknungszeit nötig ist, werden alternativ zur Trockengranulation organische Lösungsmittel eingesetzt. Da die Direktpressung für viele Wirksubstanzen nicht die ideale Technologie ist, wird die Nassgranulation noch immer sehr häufig eingesetzt. Selbst wenn die aktive Substanz empfindlich auf Hydrolyse reagiert, eliminiert eine moderne Ausrüstung (zum Beispiel eine Wirbelschicht-Granulieranlage) alle Probleme in der Nassgranulation.

Zur Nassgranulation gehört auch die Herstellung eines Granulats durch die Zugabe von Flüssigkeits-Bindemitteln zum Pulvergemisch. Sowohl die kontinuierliche Direktkompression (CDC) als auch das kontinuierliche Mischen für den Trockengranulationsprozess beinhalten das individuelle Beschicken und eine präzise Einspeisung der pharmazeutischen Wirkstoffe (API) sowie eine Vielzahl von Hilfsstoffen in einem kontinuierlichen Mixer.

Granulations-Technologien

GEA bietet Engineering-Dienstleistungen, komplette Herstellungs-/Prozessanlagen sowie Einzelmaschinen für die Herstellung oral verabreichter Solida für Kunden in der pharmazeutischen Industrie. GEA bietet erprobte Lösungen für die herausfordernsten Darreichungsformen wie Medikamente für die Onkologie, MUPS-Tabletten (Multiple Unit Pellet System), Brausetabletten sowie Mehrschichttabletten. Außerdem bieten wir als Experten für Containment die größte Vielfalt an Lösungen für Containment-Verarbeitungsanlagen; aufgrund unserer unvergleichlichen Erfahrung in der Containment-Risikoanalyse finden wir immer die Lösung, die am besten geeignet ist. Im folgenden Abschnitt werden die verschiedenen Granulationsprozesse im objektiven Vergleich behandelt, die Vorteile jedes Systems aufgezeigt und Empfehlungen ausgesprochen.

Single Pot

UltimaPro Single Pot Processors

Ein Mischer/Granulierer, welcher Granulat in der gleichen Ausrüstung trocknet, ohne es zu entleeren, wird im Allgemeinen "Single Pot Prozessor" (oder ein-Topf-Prozessor) genannt. Die Granulation erfolgt in einer normalen High-Shear-Anlage; allerdings muss Klumpenbildung sorgsam vermieden werden, da die Klumpen vor der Trocknung nicht zerkleinert werden können. Für die Ein-Topf-Trocknung gibt es verschiedene Optionen. Das grundlegende Trocknungsprinzip basiert auf der Anwendung eines Vakuums im Topf, bei dem die Verdampfungstemperatur der Granulationsflüssigkeit gesenkt wird. Die traditionelle Wärmequelle kommt von den beheizten Trocknerwänden; die Wärmeübertragung hängt mit dem Oberflächenareal der Trocknerwände und dem Volumen des zu behandelnden Produkts ab. Aus diesem Grund ist die direkte Heizmethode am effektivsten für Small-scale-Anwendungen, für organische Lösungsmittel oder für geringe Mengen von Bindemitteln. 

Mit Zuführung von Schleppgas in den Topf lässt sich eine sehr niedrige Endfeuchtigkeit erreichen (die allerdings nur in bestimmten Anwendungen gefordert wird). Dazu wird eine kleine Menge Gas in den Boden der Anlage eingeleitet; von dort sickert es in das Produktbett und unterstützt die Dampfentfernung. Da allerdings die beheizte Wand die einzige Energiequelle für die Trocknung bietet, ist ein lineares Scale-up nicht möglich. Dieses Problem verschärft sich, wenn das zu verarbeitende Material wärmeempfindlich ist (da dies die Wandtemperatur limitiert); wenn Wasser als Granulationsflüssigkeit eingesetzt wird (Wasser hat im Vergleich zu organischen Lösungsmitteln unter Vakuum eine relativ hohe Siedetemperatur und eine hohe Verdampfungshitze); und wenn es für Large-Scale-Produktionen eingesetzt wird (hier nimmt das Verhältnis Oberfläche/Volumen ab, während das Volumen zunimmt).

Um diese Einschränkungen zu beseitigen, kann Mikrowellenenergie eingesetzt werden. Dies stellt eine weitere Energiequelle dar und hat den zusätzlichen Vorteil, dass mit organischen Lösungsmitteln nur reine organische Dämpfe auf der Austrittsseite beachtet werden müssen und nicht eine Mischung von Lösungsmitteln und großen Mengen Prozessgas, wie es bei den meisten anderen Nassgranulations-Technologien gefordert ist.

Wirbelschicht-Sprühgranulation

Pharmaprodukt Wirbelschicht F&E in sich geschlossen

Die Granulation kann mit Wirbelschichtanlagen, welche mit Sprühdüsen ausgestattet sind, erfolgen. Obwohl viele Jahre lang die Top-Spray-Anwendung bevorzugt wurde, werden jetzt die Vorteile der tangentialen Sprühsystemen immer deutlicher. Der wesentliche Vorteil liegt in der Lage der Sprühdüse, die sich in einem Bereich mit deutlich höheren Scherkräften befindet, so dass Formulierungen möglich sind, die zuvor nur in High-Shear-Verarbeitungsanlagen granuliert werden konnten. Zusätzlich vermindert die Verwendung des neuen FlexStream™ Systems, die Schwierigkeiten des Scale-up. In den vergangenen Jahren haben sich Wirbelschichten-Systeme aufgrund des Wettbewerbs in der Single-Pot-Technologie drastisch verbessert. Material Handling Systeme (Rohstofflogistik – IBC) haben heute die Möglichkeit eine ‚dichte / geschlossene‘ Verbindung zu den vorgelagerten und nachgeschalteten Anlagen sicher zu stellen. Zusätzlich dazu hat die vollautomatische Reinigung (cleaning in place - CIP) in Wirbelschichten mit Hilfe von Edelstahlfiltern jetzt ein Niveau erreicht, das sich durchaus mit dem vergleichen lässt, das mit der Single-Pot-Verarbeitung möglich ist.

Wirbelschicht-Sprühtrocknung (FSD)

Sprühtrockner PharmaSD final

Die Wirbelschicht-Sprühtrocknung (FSD) erzeugt in einem einstufigen Verfahren Granulat aus einer Flüssigkeit. Eine Option besteht darin, den Wirkstoff in der primären Produktion als Granulat herzustellen, so dass er nur noch mit den geeigneten Hilfsstoffen vermischt werden muss und somit in der sekundären Verarbeitung direkt gepresst werden kann. Dies ist nur mit klebrigen Wirkstoffen (in nassem Zustand) möglich, andernfalls ist die Zugabe eines Bindemittels erforderlich. Eine weitere Möglichkeit der Wirbelschicht-Sprühtrocknung ist das Mischen sämtlicher Inhaltsstoffe in eine Lösung oder Suspension, um dann in einem einstufigen Arbeitsgang Granulat daraus herzustellen. Bei der Wirbelschicht-Sprühtrocknung wird die Flüssigkeit oben im Turm simultan zerstäubt. Nachdem die Flüssigkeit verdampft ist, verlassen die entstandenen Partikel den Trockenturm zusammen mit der Abluft. Diese Partikel werden dann in einem Zyklon oder Filter abgeschieden und erneut in den Trockenturm geleitet, in dem sie mit Tröpfchen in Kontakt kommen und Agglomerate bilden. Sobald diese Agglomerate ein bestimmtes Gewicht erreicht haben, können sie nicht mehr mit der Abluft oben aus dem Turm ausströmen, sondern fallen in die integrierte Wirbelschichtanlage unten im Trockenturm. Hier werden sie vor der Austragung getrocknet und gekühlt. Allerdings ist eine derartige Ausrüstung bei Produktwechseln schwierig zu reinigen. Dies gilt vor allem für das externe Rohrsystem. Es wurden daher Systeme entwickelt, bei denen das externe Rohrsystem nicht in Kontakt mit dem Produkt kommt.

Integrierte High-Shear-Granulation und Wirbelschichttrocknung

Pharma Technology Granulation
Batch Granulation

Dies ist die am häufigsten eingesetzte Konfiguration, welche im industriellen Maßstab für die Herstellung von pharmazeutischem Granulat eingesetzt wird. Auch hier ermöglicht dieses System die volle Integration mit vorgelagerten- und nachgeschalteten Anlagen. Dazu gehört sogar eine Nassmühle zwischen Granulierer und Trockner. Mit modernen Kontrollsystemen ist es einfach, eine zweite Charge in den High-Shear-Mischer zu laden, zu mischen und zu granulieren, während die vorhergehende Charge vor der Austragung im Wirbelschichttrockner getrocknet wird. Die gesamte Anlage kann vor Ort in einem einzigen automatischen Prozess gereinigt werden.

Schmelzgranulation: Bei einem Schmelzgranulationsprozess wird die Bindemittellösung eines Standard-Schmelzgranulationsprozesses durch ein schmelzbares Bindemittel ersetzt. Dieses Bindemittel kann in geschmolzener Form zugesetzt werden. Der High-Shear-Prozess bietet jedoch den Vorteil, dass das Bindemittel in festem Zustand dazu gegeben werden kann. Das Schmelzen wird durch die Energie erreicht, welche durch die Mischerreibung und durch den Heizmantel des Topfs entsteht.

Brausetabletten: Um die Vorab-Brausereaktion in Gang zu setzen, wird eine sehr kleine Wassermenge eingespeist. Bei der Granulation wird ein Teil des Kohlendioxids frei gesetzt, doch auch Wasser entsteht als Produkt aus dieser Reaktion; dieses agiert dann als Granulationsflüssigkeit und erzeugt mehr Kohlendioxid und mehr Wasser. Diese "Lawine" muss an einem bestimmten Punkt durch den Beginn des Trocknungsprozesses und die Entnahme des Wassers unterbrochen werden. Dies passiert mit Hilfe einer High-Shear-Anlage mit nachfolgender Wirbelschichttrocknung, wo das Auslassen des Materials am Ende des Granulationsprozesses in einem vorgeheizten Wirbelschichttrockner erfolgt.

Kontinuierliche Granulation

Consigma 25

Als Ergebnis der verschiedenen Verordnungen zur Verbesserung der Produktqualität und zur Senkung des Risikos eines Produktausfalls gibt es ein enormes Interesse an der kontinuierlichen Verarbeitung. Ein typisches System besteht aus drei Modulen: einem Nassgranulations-Modul mit High-Shear-System, einem segmentierten Trocknungs-Modul und einem Granulat-Herstellungs-Modul. Im Granulationsmodul werden die trockenen Inhaltsstoffe einzeln dosiert oder in einem kontinuierlichen High-Shear-System vorgemischt. Nach einem kleinen Trockenmischabschnitt wird die Granulationsflüssigkeit hinzu gegeben, so dass jedes Teilchen die gleiche Menge Flüssigkeit erhält. Der gesamte Nassgranulationsprozess findet in wenigen Sekunden mit nur wenigen Gramm des Produkts im Prozess zu einem bestimmten Zeitpunkt statt und führt zu einer schnelleren Ingangsetzung und zu keinem Schwund. Die Partikelgröße kann durch die Änderung des Arbeitsniveaus im Granulierer eingestellt werden; dies führt zu einem kontinuierlichen Fluss von nassem Granulat mit konstanter Qualität und Dichte, das in den Trockner eingespeist wird. Es entstehen keine übergroßen Agglomerate und damit kein Nassmahlen.

Das Trocknermodul (entsprechend dem Wirbelschichttrocknungsprinzips) teilt den kontinuierlichen Granulatfluss in Packungen zu je 1,5 kg und trocknet diese in einem separaten Segment des Trockners. Wenn der Inhalt eines Segments das gewünschte Feuchtigkeitsniveau erreicht hat, wird es geleert, in das Granulat-Aufbereitungs-Modul eingespeist und mit einer neuen Einheit Nassgranulat gefüllt. Die Trocknungskurve für jede Einheit wird überwacht. Im Granulat-Aufbereitungs-Modul kann das getrocknete Granulat auf kritische Qualitätsattribute wie Partikelgröße, Partikelverteilung, Feuchtigkeit und Gleichförmigkeit gemessen werden. Es sind immer nur jeweils 6-9 kg im Prozess; dies minimiert das Risiko für Produktverluste. Die kleine Größe und die modulare Konstruktion der Anlage ermöglicht eine schnelle Bearbeitung sowie ein einfaches Scale-up. Eine Installation mit bestehendem Equipment ist problemlos durchzuführen.

Weitere Informationen zu Granulier-Anlagen

Für die vollständige Ordnungsmässigkeit mit den nationalen, lokalen und internen Verordnungen bietet GEA viele Möglichkeiten zur Emissionskontrolle, einschließlich Lösungsmittel-Wiedergewinnungssystemen, Austrittsfiltern und Komplett-Containment-Anlagen. Die Anlagen können so ausgelegt werden, dass sie geforderte Normen für Explosionsschutz und Druckstoß erfüllen. Unsere High-Shear-Anlagen und unsere Kompetenz betreffend Granulations- und Trocknungsprozesse basieren auf unserer reichen Erfahrung und langen Geschichte in Forschung und Entwicklung. Wir haben auf der ganzen Welt Anlagen installiert und buchstäblich Tausende von Tests durchgeführt. Damit steht unser Fachwissen auf einer soliden Basis, so dass wir alle Anforderungen der pharmazeutischen Industrie hinreichend erfüllen können. Wir haben wir stets die richtige Lösung für jede Granulationsanwendung.    

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