Lyophilisation LYOPLUS™ PAT für Pharma-Gefriertrockner

Das Massenspektrometer LYOPLUS™ ist eine Mehrzweck-Messvorrichtung für pharmazeutische Gefriertrockner, mit dem Sie Zeit und Geld sparen. Das System kann in Kombination mit jedem bestehenden SPS-/SCADA-System als Einzelgerät oder voll in das Steuerungssystem integriert verwendet werden. Es kann auch unabhängig als Überwachungssystem betrieben werden, das keine Einwirkungen auf die qualifizierten Prozesse hat.

Das LYOPLUS™ Massenspektrometer liefert grundlegende Daten vom Gefriertrockner selbst: es hat die Fähigkeit, selbst kleinste Silikonöl-Lecks im Trockner ausfindig zu machen; die Fähigkeit, den Feuchtegehalt im Gefriertrocknungsturm zu überwachen; den Endpunkt der Primär- und Sekundärtrocknung zu bestimmen; und es ermöglicht eine wesentlich einfachere und schnellere Leckerkennung.

Silikonölerfassung

Ganz oben auf der Liste mit den Vorteilen steht die einzigartige Fähigkeit, sehr geringe Spuren von Silikonöl im Trockner erfassen zu können. Silikonöl wird für die Übertragung der erforderlichen Wärmeenergie auf das Produkt eingesetzt. Nach jahrelangem Betrieb und vielen Zyklen unter schweren Bedingungen kann es im Trockner zu kleinen Undichtigkeiten kommen. Als Folge davon kann das Öl das Endprodukt kontaminieren.

Wenn die Undichtigkeit im Kreislauf eine bestimmte Größe erreicht hat, wird diese Verunreinigung in der Qualitätskontrolle bei den Tests des Endprodukts erfasst. Diese spezielle Charge ist dann zwar verloren, aber aufgrund eines ernst zu nehmenden Verdachts können auch vorherige Chargen geprüft werden.

Wird allerdings LYOPLUS™ eingesetzt, ist es möglich, selbst kleinste Spuren von Silikonölundichtigkeiten im Trockner während des laufenden Betriebs zu erfassen. Damit gibt es keine weiteren Produktverluste, da eine Undichtigkeit sofort erfasst wird.

Feuchtigkeitsgehalt

Das LYOPLUS™ System kann auch zur Überwachung des Feuchtigkeitspegels im Trockenturm während des Trocknungszyklus eingesetzt werden. Zu Beginn des Trocknungsprozesses wird der Trockenturm mit gesättigtem Wasserdampf gefüllt, wenn das Wasser schnell vom Produkt entfernt wird. In späteren Stufen reduziert sich der Feuchtigkeitspegel im Turm deutlich. LYOPLUS™ misst diesen Abfall sehr genau und korreliert die Messung mit der durchschnittlichen Ist-Produktfeuchte in den Vialen. Diese Information kann dazu verwendet werden, Trocknungsrezepturen zu verfeinern und unnötige Trocknungszeiten zu vermeiden. Einer unserer Kunden hat berichtet, dass pro Zyklus drei Stunden Zeit eingespart werden konnten; gleichzeitig wurde die Produktivität verbessert und der Stromverbrauch gesenkt.

Ein weiterer Vorteil ergibt sich aus der Voraussage der Trocknungskurve des Produkts durch den Feuchtigkeitsgehalt in Turm. Das Trocknungsverhalten jeder Charge kann mit einer "qualifizierten Charge" verglichen werden, um zu bestätigen, dass der Prozess normal abläuft.

 

Undichtigkeitsprüfungen im Turm

Um jegliche Kontamination durch eine Undichtigkeit im System zu verhindern, muss nach jedem kritischen Test wie beispielsweise einer Sterilisation eine Undichtigkeitsprüfung durchgeführt werden. Dies kann je nach Art der durchgeführten Prüfung bis zu vier Stunden dauern, was Produktivitätsverluste und einen erhöhten Energieverbrauch nach sich zieht, damit die notwendigen Prüfbedingungen geschaffen werden können. Im Gegensatz dazu ist es mit LYOPLUS™ aufgrund der sehr hohen Ansprechempfindlichkeit möglich, die Zeit für diese Standardprozedur auf etwa eine Stunde zu verkürzen.

Wenn während einer Prüfung eine Undichtigkeit erfasst wird, muss eine Heliumprüfung auf Undichtigkeit durchgeführt werden, um die Ursache der Undichtigkeit zu finden. Mit einer externen Standardausrüstung für Helium-Undichtigkeitsprüfungen kann die Einrichtung in einigen Fällen mehrere Stunden benötigen. Da LYOPLUS™ permanent an das System angeschlossen ist, kann eine Helium-Undichtigkeitsprüfung jeder sofort beginnen und Undichtigkeiten viel schneller erfasst werden, was wertvolle Zeit spart.

Technische Daten

LYOPLUS™Typ 1Typ 2Typ 3
Überwachung der VerunreinigungenJa
Trocknungs-EndpunktverifikationJa
UndichtigkeitsprüfungJa
BetriebEinzelplatzvorrichtungIntegriert
SPS-Update erforderlichNeinNein-
SCADAProzessaugeWinCCFALCO*
MehrsprachigNeinJa
21 CFR Part 11NeinJa
Rückverfolgbarkeit der Prüfung, BenutzerprotokollNeinJa
ChargenberichtNeinJa
DatenexportJa
AnschlussTri Clamp oder auf Kundenanfrage (<3d)
IQ/OQJa
PC HardwareLaptopDesktopDesktop oder Server
Stromversorgung240 V / 115 V; 50/60 Hz
TragbarEingeschränktNeinNein

Erfassung von Silikonölleckagen in Gefriertrocknern mit LYOPLUS™

Da es möglich ist, dass kleinere Undichtigkeiten aus Silikonölleitungen in pharmazeutischen Gefriertrocknern mehrere Zyklen lang unentdeckt bleiben können, bedeutet dies eine große Bedrohung für die Produktsicherheit und die wirtschaftliche Leistung einer solchen Installation. Ein korrekt montiertes Massenspektrometer bietet einen nicht-invasiven Weg zur Erfassung von Silikonölmengen bis zu 1 Teil per Million. Zusätzlich dazu ermöglicht das System verbesserte Lecksuchprüfprozeduren und auch den Einsatz eines PAT-Tools für verbesserte Prozesssteuerung.

Einführung

Die Gefriertrocknung wird seit vielen Jahren bei der Herstellung von parenteralen Produkten zur Stabilisierung von thermo-labilen Molekülen eingesetzt. Mit der zunehmend steigenden Anzahl großer Moleküle wird der Einsatz der Gefriertrocknung weiterhin ansteige, da sie die schonendste Umwandlung einer flüssigen Formulierung in eine stabilere feste Formulierung bietet.

Aus technischer Hinsicht ist der typische Prozess für die Hardware sehr rau und anspruchsvoll. Nachdem jedes Teil des gesamten Trockners gewaschen ist, das potenziell in Kontakt mit dem Produkt ist, wird es Sattdampf bei 127 °C ausgesetzt, was einem Überdruck von etwa 1,5 barg entspricht. Nach dem Einsetzen der Vialen wird der Trockner auf 0,05 mbar evakuiert, während die Ablagen und der Eiskondensator auf Temperaturen gekühlt werden, die in der Regel im Bereich von -85 °C liegen. Für die Übertragung der erforderlichen Hitzeenergie in den Trockner und aus ihm heraus werden verschiedene Silikonöltypen verwendet. Infolge dieser rauen Bedingungen und nach vielen Zyklen kann es zu kleineren Undichtigkeiten im Silikonölkreislauf kommen. Dieser Artikel definiert die kritischsten Bereiche für das Auftreten von Undichtigkeiten und führt ein System zur Erfassung kleiner Mengen Silikonöl im System ein. Außerdem werden neue und verbesserte, hochmoderne Konzepte vorgestellt, die das Risiko von Undichtigkeiten minimieren.

Das Silikonöl wird auf die erforderliche Temperatur in den Wärmetauschern in der technischen Zone gebracht und dann in das System gepumpt. Am wichtigsten ist die gleichmäßige Erhitzung/Kühlung der Ablagen. Aus technischer Hinsicht müssen die Ablagen so leicht wie möglich konstruiert sein, dabei müssen gleichzeitig eine gleichmäßige Oberflächentemperatur und eine ebene Oberfläche aller Ablagen gewährleistet sein. Die Ablagen bewegen sich beim Be- und Entladen und beim Schließen der Vialen am Ende des Trocknungszyklus auf und ab. Dies bedeutet, dass die Rohrleitungen, die das Silikonöl zu den Ablagen befördern, so konstruiert und geführt sein müssen, dass ein Verbiegen reduziert ist, denn dies würde das Risiko von Rissen in den Rohrleitungen erhöhen.

Gefriertrockner älterer Bauart neigen zu kleineren Rissen, die auf die hohe Anzahl der Zyklen zurückzuführen ist. Durch eben diese Risse kann das Silikonöl in den Trockenturm entweichen. Zu Beginn sind diese Undichtigkeiten relativ klein und verursachen keine Störungen des Systems. Dies bedeutet, dass das Risiko besteht, dass verschiedene Chargen hergestellt sein können, bevor zufällig die Qualitätskontrolle vielleicht das Problem durch eine Analyse der hergestellten Vialen erfasst. Wahrscheinlich müsste diese Charge entsorgt werden, und es gibt keine Garantie dafür, dass nicht vielleicht schon in den vorhergehenden Chargen unakzeptable Mengen Silikonöl vorhanden sind. Aus diesem Grund ist es hilfreich, eine Methode zu haben, welche die Erfassung von Silikonölspuren bereits ab Entstehung der ersten Undichtigkeit möglich macht.

Machbarkeitsversuche: Erfassung von Silikonölspuren

Die Massenspektroskopie wurde aufgrund ihrer Ansprechempfindlichkeit als Erfassungsmethode gewählt. Vierpolige Massenspektrometersysteme werden häufig für die Überwachung kritischer Prozesse und die Erfassung der Restkontamination eingesetzt. Das Funktionsprinzip basiert auf der Elektronenaufprall-Ionisierung, der Abscheidung der gebildeten Ionen in einem elektromagnetischen Feld und ihrer Erfassung. In frühen Versuchen wurde das Prinzip dieser Methode nachgewiesen und die zu evaluierende Empfindlichkeit bestimmt. Ein wie in Bild 2 gezeigtes Massenspektrometer des Typs MKS Vision 2000-P wurde mit einem Standardflansch an einen LYOVAC™ FCM-2 Gefriertrockner angeschlossen, der im Prüfzentrum bei GEA Lyophil in Hürth installiert ist.

Wenn das Silikonöl in das Massenspektrometer eingeführt wird, dann wird das Molekül in verschiedene Fragmente herunter gebrochen. Durch die Erfassung der Eigenschaften dieser Fragmente können Spuren von Silikonöl gefunden werden. Bei den Prüfungen werden verschiedenen Typen von Silikonölen eingesetzt. Da der KT5 (Bayer AG) den niedrigsten Wasserdampfdruck hat, wurde er für alle Messungen eingesetzt. Nach den ersten Versuchen wurde eine charakteristische Spitze bei 73 AMU gefunden. Zusätzlich wurden andere Silikonöltypen geprüft, die in einem Gefriertrockner vorhanden sein können. Während das Öl in der Regel für die Silikonisierung von Anschlagpuffern eingesetzt wurde, eine charakteristische Spitze bei 56 AMU ergab, zeigte das auf Silikonölbasis erzeugte Wartungsspray - das typischerweise für die Schmierung von Bewegungsteilen in Be- und Entladesystemen eingesetzt wird - eine charakteristische Spitze bei 58 AMU.

Da die charakteristische Spitze bei 73 AMU die Öltypen repräsentiert, die in den Temperaturkreisläufen eines Gefriertrockners eingesetzt werden, wurde dieses Signal für weitere Messungen genommen.

Im nächsten Schritt wurde die Menge von 2 mg Silikon in ein Vial eingeführt, das von einem Anschlagpuffer geschlossen und von der oberen Ablage in Position gehalten wurde. Nach Erreichen des gewünschten Vakuumniveaus wurde die obere Ablage angehoben. Dadurch fiel der Anschlagpuffer herunter, und das Öl verdampfte in den Gefriertrockner. Nach wenigen Sekunden wurde ein Signal erfasst.

Bei einer weiteren Simulation wurden 100 mg KT5 über ein kleines Puffervolumen in den Trockenturm mit einer Ablagegröße von 40m² eingespeist. Diese Prüfung bestätigte erneut das charakteristische Signalmuster von Silikonöl.

 

Messungen bei Herstellungsanlagen

Lyophil_LYOVAC_FCM400D
Das Erfassungssystem wurde auf Gefriertrockner in Herstellungsgröße montiert.
AnlageAblagebereich m³TurmVolumen m³mg
LYOVAC™ FCM 20,10,080,4
LYOVAC™ GT 100,80,211
LYOVAC™ GT 300-D24,89,145
LYOVAC™ FCM 400-D206,130
LYOVAC™ FCM 500-D4412,260

Während diese beiden LYOVAC™ Gefriertrockner bei GEA installiert wurden, befinden sich die beiden anderen Herstellungsanlagen an europäischen Herstellungsstandorten von zwei multinationalen pharmazeutischen Unternehmen.

Infolge einer größeren Abmessung der Trockner im Herstellungsmaßstab sind dynamische Auswirkungen zu berücksichtigen. Um eine erhöhte Empfindlichkeit zu erzielen, erfolgt die Messung, wenn das Pilzkopfventil zwischen Trockner und Kondensator geschlossen ist.

Für die Festlegung der Empfindlichkeit wurde entschieden, dass das Signal dann gemessen werden sollte, wenn der Turm mit einer bekannten Menge Silikonöl kontaminiert war, das mindestens 5 Mal höher war als der erfasste durchschnittliche Hintergrundgeräuschpegel. Nach 12 Stunden der Evakuierung war der Geräuschpegel leicht unter 0,2 Teile per Million gefallen, was dazu führt, dass eine Silikonölverunreinigung bis zu 1 Teil per Million sicher nachgewiesen werden kann.

Evaluierung weiterer Möglichkeiten

Die Durchführung einer Undichtigkeitsprüfung ist eine Standardprozedur für die Gewährleistung der Integrität eines Gefriertrocknerturms. Für die Prüfung muss der Turm auf einen vorab definierten Druck evakuiert, alle Ventile geschlossen und der Druckanstieg überwacht werden. Für eine sinnvolle Messung erfolgt dies oft über zwei bis vier Stunden hinweg. Ein montiertes Massenspektrometer bietet einen viel schnelleren Weg. Vor der Evakuierung wird der Turm mit Stickstoff gespült. Wenn das gewünschte Vakuumniveau erreicht ist, werden alle Ventile geschlossen und die Zusammensetzung des Restgases (> 99 % Stickstoff) überwacht. Da in jedem Gefriertrockner in industriellem Maßstab kleinere Undichtigkeiten besitzt, strömt Luft in den Turm, die dann durch die Überwachung des Anstiegs der Sauerstoffkonzentration erfasst werden kann.

Ausblick

Es wurde ein Modell für die Mengenanalyse der Sauerstoffsignale entwickelt. Aufgrund der Empfindlichkeit und schnellen Reaktion des Instruments kann es zusätzlich zur Bestimmung der Positionen der Undichtigkeiten im Turm eingesetzt werden.

Zusätzlich dazu kann das Spektrometer auch die Wasserkonzentration im Gefriertrockenturm erfassen. Dies bedeutet, dass es als PAT-Tool zur Überwachung des Trocknungszyklus und für die sichere und nicht-invasive Erfassung der Endpunkte der primären und sekundären Trocknung verwendet werden kann.

Derzeit ist das System auf zwei Gefriertrocknern im Herstellungsmaßstab nachgerüstet, die im Besitzt von multinationalen pharmazeutischen Konzernen sind, bei denen mehrere Unternehmen das Potenzial dieser Methode evaluieren.

Referenzen

1. Handbook of Vaccuum Technology, Karl Jousten, Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA; Etition: 1. (17. September 2008)
2. NIST Chemistry WebBook, NIST (National Institute of Standards and Technology) Standard Reference Database Number 69, http://webbook.nist.gov/chemistry by Uwe Meissner, MKS, Munich, Germany, Dr. Harald Stahl, Senior Pharmaceutical Technologist for GEA and Daniel Steinkellner, Process Engineer, GEA Group.